自然抗原ノックアウトミニブタからヒヒへの異種移植臓器廃絶の機序の解明と、その制御

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18591787
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 清水 章 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00256942)
• 研究分担者: 益田 幸成 日本医科大学, 医学部, 助教 (70173755) ; 石崎 正通 日本医科大学, 医学部, 准教授 (40096954) ; 杉崎 祐一 日本医科大学, 医学部, 教授 (60089620)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: 異種移植 / 自然抗原ノックアウト / 急性拒絶反応 / 慢性拒絶反応 / 抗体依存性拒絶反応 / 細胞性拒絶反応 / 血栓性微小血管症 / 心臓移植

研究概要

ブタ臓器をヒトに移植する異種移植では、超急性拒絶反応により移植臓器は急速に機能廃絶に陥る。Massachusetts General Hospital(MGH,Boston,Massachusetts,USA)のTransplantation Biology Research Centerでは、超急性拒絶反応の原因分子である自然抗原[galactose a1,3-galactose,(Gal)抗原]を完全に除去したGalT-KO MGHミニブタを作製し、臨床応用を考慮し、non-human primateのヒヒへの、心臓移植実験を行なっている。今のところ、通常の免疫制療法を用いて行なわれた腹腔内(異所性)に移植された心臓は約6ヶ月間拍動を続けたが、最終的には機能廃絶に陥った。異種移植された8症例の移植心臓(平均生着期間は78日、最長生着期間は179日)の検討では、移植心機能の低下には、主に急性抗体依存性拒絶反応による血栓性微小血管傷害(心筋内毛細血管の内皮細胞の細胞死や活性化)による血栓性微小血管症が関与することを明らかにした。さらにCD3陽性のT細胞、特に、CD4陽性T細胞の浸潤が認められ、急性細胞性拒絶反応の進展もみられた。また、慢性拒絶反応も認めた。異種心移植の場合も、同種心臓移植と同様に、急性抗体依存性拒絶反応、急性細胞性拒絶反応や慢性拒絶反応により移植心臓の機能が廃絶することを明らかにした。これらの拒絶反応は、同種移植の場合には免疫抑制療法により制御することが可能である。異種移植におけるこれらの拒絶反応の特徴を明らかにし、その制御が必要である。長期免疫抑制療法による制御が可能であるのか、積極的に免疫寛容の導入が必要になるのかを明らかにし、その確立が今後の大きな課題である。

研究成果

• [雑誌論文] GalT-KO pigs:is the cup half empty or half full (2007)
  • 著者名/発表者名: Sachs DH, Yamada K, Robson SC, Fishman JA, Shimizu A, Colvin RB, Sykes M
  • 雑誌名: Transplantation 84 ページ: 12-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] GalT-KO pigs : is the cup half empty or half full? (2007)
  • 著者名/発表者名: Sachs, DH., Yamada, K., Robson, SC., Fishman, JA., Shimizu, A., Colvin, RB., Sykes, M
  • 雑誌名: Transplantation 84 ページ: 12-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathology of renal xenograft rejection in pig to non-human primate transplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Yamada K
  • 雑誌名: Clin Transplant (Supple) 15 ページ: 46-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 超急性拒絶反応:ブタ臓器を用いたヒヒへの異種移植 (2006)
  • 著者名/発表者名: 清水 章, 福田 悠, Sachs DH, Yamada K, Colvin RB
  • 雑誌名: 日本医科大学医学会雑誌 2 ページ: 68-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathology of renal xenograft rejection in pig to non-human primate transplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A., Yamada, K
  • 雑誌名: Clin Transplant Supple 15 ページ: 46-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hyperacute rejection : Pig to baboon xenotransplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A., Fukuda, Y., Sachs, DH, Yamada, K., Colvin, RB
  • 雑誌名: Nippon Ikadaigaku Zashi 2 ページ: 68-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy associated with humoral rejection incardiac xenografts from a 1,3-galactosyltransferase gene-knockout(GalT-KO)pigs in babooons
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Hisashi Y, Kuwaki K, Tseng Y-L, Dor FJMF, Stuart LH, Robson SC, Schuurman H-J, Cooper DKC, Sachs DH, Yamada K, Colvin RB
  • 雑誌名: Am J Pathol (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombotic microangiopathy associated with humoral rejection in cardiac xenografts from α1,3-galactosyltransferase gene-knockout (GalT-KO) pigs in babooons.
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A., Hisashi, Y., Kuwaki, K., Tseng, Y-L., Dor, FJMF, Stuart, LH., Robson, SC., Schuurman, H-J, Cooper, DKC, Sachs, DH., Yamada, K., Colvin, RB
  • 雑誌名: Am J Pathol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 病理学的解析からみたミニブタからヒヒへの臨床応用を目指した異種移植の現状 (2007)
  • 著者名/発表者名: 清水 章
  • 学会等名: 第17回千駄木感染免疫アレルギー研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Xenotransplantation from miniature swine into baboons (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A
  • 学会等名: 17th Sendagi Immunology allergy Conference
  • 年月日: 20070300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 異種移植における拒絶反応の病理像 (2006)
  • 著者名/発表者名: 清水 章
  • 学会等名: 第42回日本移植学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The pathology of rejection in xenotransplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A
  • 学会等名: 42th meeting of Japanese Society of Transplantation
  • 年月日: 20060900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より