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乳癌組織における酸素分圧および転写因子HIF-1αの発現と骨転移との関連を解明することを目的として、昨年度の結果を踏まえ、本年度は主として以下の検討を行った。
1.乳癌の骨転移に対する低酸素の関与
昨年度作成した、低酸素特異的にアポトーシスを引き起こす融合タンパク(TAT-ODD-Procaspase3:TOP3)の骨転移に対する作用を、マウス骨転移モデルを用い検討したところ、TOP3は用量依存的に骨転移形成を抑制した。
2.乳癌の骨転移に対するHIF-1αの関与
HIF-1αの骨転移に対する作用をin vivoで検討するために、昨年樹立した恒常活性型およびドミナントネガティブ型HIF-1α過剰発現乳癌細胞の骨転移形成能について、マウス骨転移モデルを用い比較検討した。その結果、恒常活性型HIF-1α過剰発現株では骨転移形成が促進され、一方、ドミナントネガティブ型HIF-1a過剰発現株では骨転移形成の抑制が認められた。
3.低酸素およびHIF-1αを標的とした乳癌の骨転移に対する治療法開発の試み
(1)低酸素を標的とした分子の骨転移に対する作用
上記1で述べたようにTOP3が骨転移形成を抑制したことから、低酸素を標的とした骨転移治療に用いられる候補分子の一つと成り得ることが示唆された。
(2)HIF-1を標的とした分子の骨転移に対する作用
HIF-1の活性を阻害するとされる分子の一つとして、YC-1の作用について検討したところ、YC-1は低酸素により誘導されるHIF-1αの発現を抑制した。さらには、骨転移動物モデルにおいて骨転移形成を有意に抑制した。よって、YC-1のHIF-1を標的とした骨転移治療における有効性が示唆された。
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