研究課題
基盤研究(C)
本研究では、乳癌組織における酸素分圧および転写因子HlF-1αの発現と骨転移との関連を解明することを目的として、以下の検討を行った。1.骨転移巣における低酸素およびHIF-1α発現ヒト乳癌細胞を用いた骨転移動物モデルによる検討で、骨転移巣における低酸素領域の存在が明らかにされ、その部位に一致して乳癌細胞おけるHIF-1αの発現が認められた。2.乳癌の骨転移に対する低酸素の関与(1)低酸素特異的活性化タンパクの応用低酸素細胞特異的にアポトーシスを誘導する融合タンパク(TOP3)を作成した。TOP3はin vitroにおいて低酸素下の乳癌細胞特異的にアポトーシスを誘導し、さらには、マウス骨転移モデルにおいて骨転移形成を有意に抑制した。(2)in vitroにおける低酸素の骨芽細胞、破骨細胞に対する作用低酸素が骨芽細胞分化を抑制する一方、破骨細胞分化に対しては促進的に作用することが示された。3.乳癌の骨転移に対するHlF-1αの関与(1)乳癌細胞における低酸素によるHIF-1αの発現誘導In vitroにおいて低酸素が乳癌細胞のHIF-1α発現を誘導することが確認された。(2)恒常活性化型およびドミナントネガティブ型HIF-1α過剰発現乳癌細胞株の樹立とその性状解析乳癌の骨転移に対するHlF-1αの関与を検討するために、恒常活性化型およびドミナントネガティブ型HIF-1α過剰発現株を樹立した。これらの骨転移形成能について、マウス骨転移モデルを用い比較検討したところ、恒常活性型HIF-1α過剰発現株では骨転移形成が促進され、一方、ドミナントネガティブ型HIF-1α過剰発現株では骨転移形成の抑制が認められた。
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