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2007 年度 実績報告書

癌治療ターゲット分子シャペロン機能の解明とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 18592039
研究機関長崎大学

研究代表者

根本 孝幸  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90164665)

研究分担者 馬場 友巳  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60189727)
山田 慎一  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50380853)
金谷 直子  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教務職員 (10380982)
小早川 健  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教務職員 (10153587)
根本 優子  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10164667)
キーワードHsp90 / 分子シャペロン / ダイマー / アイソフォーム
研究概要

ヒトには異なる遺伝子にコードされる2つのアイソフォーム、Hsp90αとHsp90βが存在する。両者の物理化学性質の違いとしてHsp90βのダイマー形成能が低下していることが知られている。そこ差はC末側の543-685アミノ酸内に局在するアミノ酸の変異による(Nemotoら、1995)。そこで本研究では、その領域のアイソフォーム置換している16アミノ酸を、Hsp90β型からHsp90α型へ置換し、大腸菌2-ハイブリッド法でダイマー形成能を定量的に解析した。その結果、16種類の中で5アミノ酸の置換においてダイマー能の有意な上昇が見られた。特にAla566>THr、Met629>Alaの置換ではHsp90αレベルまでダイマー形成能が回復した(小早川ら、Cell Stress & Chaperones印刷中)。ヒトHsp90には、アミノ酸変異を伴うミスセンス変異が2例報告されている。そのうちHsp90αの488番目のGlnがHisに置換したケースでは、酵母Hsp90発現系を用いた実験によって、この変異型HSP90が機能できないこと示されている。この変異がHsp90のどの機能を変化させるのかを検討した。その結果、ダイマー形成能はHsp90α同士、Hsp90と変異型Hsp90、変異型Hsp90同士の順に低下した。この結果はGln488>Hisの変異がHsp90のダイマー形成能の低下をもたらすためにHSP90が機能しないという可能性を示してしる。Gln488はほとんどのHsp90ファミリータパク質で保存されているものの、マウスやヒトのミトコンドリア型Hsp90であるTrap1ではThrに置換していた。そこでHsp90αのGln488をThrに置換したところ、ダイマー形成能が保たれた。この結果からもこの位置のアミノ酸がダイマー形成に重要であることが支持された。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Substitution of only two residues of human Hsp90α causes impeded dimerization of Hsp90β2008

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa T., Yamada S., Mizuno A.and Nemoto T.K.
    • 雑誌名

      Cell Stress and Chaperones (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of the glutamyl endopeptidase from Staphylococcus aureus expressed in Escherichia coli2008

    • 著者名/発表者名
      Nemoto T.K., Ohara-Nemoto Y., Ono T., Kobayakawa T., Shimoyama Y., (他2名)
    • 雑誌名

      FEBS J.275, 5723-587(2008) 275

      ページ: 573-587

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Occurrence of staphylococci in oral cavities of healthy adults and nasal-oral trafficking of the bacteria2008

    • 著者名/発表者名
      Ohara-Nemoto Y., Haraga H., Kimura S.and Nemoto T.K
    • 雑誌名

      J.Med.Microbiol.57, 95-99(2008) 57

      ページ: 95-99

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model based on two-compartment open model used to simulate serum drug concentration-time profiles2007

    • 著者名/発表者名
      Tomita, T., Ohara-Nemoto, Y., Moriyama, H., Ozawa, A., Takeda, Y., Kikuchi, K.
    • 雑誌名

      Microbiol.Immunol 51(5)

      ページ: 567-575

    • 査読あり
  • [学会発表] Amino acid substitutions observed in human Hsp90 isoforms that impede the dimeric interaction2008

    • 著者名/発表者名
      Nemota TK, Kobayakawa T, Ono T, Yamada S, Mizuno A, Baba TT, Ohara-Nemoto Y
    • 学会等名
      2nd World Conference of Stress/ 3rd Cell Stress Society International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
    • 発表場所
      ハンガリー、ブダペスト
    • 年月日
      2008-08-23
  • [学会発表] ヒト hsp90α SNP GIn488>His変異によるHsp90ダイマー形成能の低下2007

    • 著者名/発表者名
      小早 川健, 山田 慎一, 根本 優子, 水野 明夫, 根本 孝幸
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-15
  • [学会発表] Dual roles of the prosequence of glutamic acid-specific endopeptidase from Staphylococcus aureus2007

    • 著者名/発表者名
      Ono T, Ohara-Nemoto Y, Shimo yama Y, Kimura S, Takagi T, Nemoto T K
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-14
  • [学会発表] Hsp90α遺伝子多型Gln488>Hisはダイマー形成能の低下をきたす.2007

    • 著者名/発表者名
      根本 孝幸, 小早 川健, 根本 優子
    • 学会等名
      第2回臨床ストレス応答学会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2007-12-01
  • [学会発表] 筋管形成阻害に対するスタチンの影響2007

    • 著者名/発表者名
      馬場 友巳, 小野 俊雄, 根本 孝幸, 宮崎 敏博
    • 学会等名
      第49回歯科基礎医学会学術大会,
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2007-08-31
  • [学会発表] Pathogenic Factors of Porphyromonas endodontalis2007

    • 著者名/発表者名
      Haraga H, Ohara-Nemoto Y, Nemoto T K, Sasaki M, Tajika S, Hamada S, Kimura S
    • 学会等名
      107th ASM General Meeting
    • 発表場所
      カナダ、トロント
    • 年月日
      2007-07-20
  • [産業財産権] 組換えプロテアーゼの製造方法2007

    • 発明者名
      根本 孝幸, 根本 優子
    • 権利者名
      長崎大学
    • 産業財産権番号
      特願2007-077746
    • 出願年月日
      2007-03-23
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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