アデノシンA2A受容体睡眠調節機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18603011
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: (財)大阪バイオサイエンス研究所
• 研究代表者: 黄 志力 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究副部長 (10321704)
• 研究分担者: 裏出 良博 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究部長 (10201360) ; 早石 修 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究員 (40025507) ; 曲 衛敏 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究員 (20332231) ; 和田 雅史 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 分子行動生物学部門, 研究員 (80421379)
• キーワード: アデノシン / A_1受容体 / A_<2A>受容体 / カフェイン / 側座核 / 遺伝子欠損マウス / 睡眠 / 覚醒

研究概要

脳内には4つのアデノシン受容体サブタイプが存在し、A_1受容体(A_1R)とA_<2A>受容体(A_<2A>R)が睡眠誘発に関与すると考えられてきた。我々は、野生型(WT)マウスとA_1RとA_<2A>Rの遺伝子欠損(KO)マウスとの睡眠構造の変化を調べた。WTマウスと比べて、A_1R-KOマウスの睡眠は変化が見られず、WTマウス同様、断眠後にノンレム睡眠(NREM)とレム睡眠(REM)の量が増加した。しかし、A_<2A>R-KOマウスは夜間活動時のNREMとREMの量がわずかに多く、断眠後のNREMの増加は見られなかった。さらに、A_1R作動薬をWTマウスの脳内に投与しても睡眠量は変化しなかったが、A_<2A>R作動薬は強力なNREM睡眠を誘発した。一方、A_1RおよびA_<2A>Rに対して同等の結合親和性を持つ拮抗剤であるカフェインを、睡眠期のWT、A_1R-KO、A_<2A>R-KOマウスの腹腔内に投与すると、A_1R-KOマウスはWTと同様に覚醒を起こしたが、A_<2R>-KOマウスは覚醒を起こさなかった。また、カフェインはA_1R-KO及び町マウスの線条体のphospho-Thr75-DARPP-3を増加させたが、A_<2A>R-KOマウスでは変化を起こさなかった。以上の結果は、カフェインの覚醒作用がA_<2A>Rの阻害によることや、アデノシンによる睡眠誘発はA_<2A>Rとphospho-Thr75-DARPP-3により調節されることを示す。次に、A_<2A>Rが大量に分布する側座核にキノリン酸を投与して神経変性を行い、側座核損傷による睡眠覚醒の変化とドーパミン量との関連性を調べた。その結果、側座核の損傷による睡眠の変化は、A_<2A>KOマウスに類似していることが判明した。この結果は、側座核がアデノシンやA_<2A>Rアゴニストによる睡眠誘発に関与する部位であり、睡眠調節に重要な役割を果たすことを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandins and adenosine in the regulation of sleep and wakefulness (2007)
  • 著者名/発表者名: Huang ZL, Urade Y, Hayaishi O.
  • 雑誌名: Curr Opin Pharmacol 7(1) ページ: 33-38
• [雑誌論文] Lipocalin-type PGD synthase is a major amyloid β-chaperone in human cerebrospinal fluid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanekiyo T, Ban T, Aritake K., Huang Z-L, Qu W-M, Okazaki I, Mohri I, Murayama S, Ozono K, Taniike M, Goto Y, Urade Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104(15) ページ: 6412-6417
• [雑誌論文] Deep brain stimulation of the posterior hypothalamus activates the histaminergic system to exert antiepileptic effect in rat pentylentetrazol model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Huang ZL, Mikuni N, et al.
  • 雑誌名: Exp Neurol (in press)
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase produces prostaglandin D_2 involved in regulation of physiological sleep. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qu WM, Huang ZL, Xu XH, Aritake K, Eguchi N, Nambu F, Narumiya S, Urade Y, Hayaishi O.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 103(47) ページ: 17949-17954
• [雑誌論文] Alterations of sleep-wake behavioral characteristics and lack of arousal response to H_3 receptor antagonist in histamine H_1 receptor knockout mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang ZL, Mochizuki T, Qu WM, Hong ZY, Watanabe T, Urade Y, Hayaishi O.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 103(12) ページ: 4687-4692
• [雑誌論文] Fasting-induced reduction in locomotor activity and reduced response of orexin neurons in carnitine-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida G, Li MX, Horiuchi M, Nakagawa S, Sakata M, Kuchiiwa S, Kuchiiwa T, Jalil MA, Begum L, Lu YB, Iijima M, Hanada T, Nakazato M, Huang ZL, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Res 55(1) ページ: 78-86