研究課題
基盤研究(C)
プロスタグランジンD_2は脳基底部のアデノシンを遊離させ、睡眠を誘発する。脳内には4つのアデノシン受容体(R)サブタイプ(A_1,A_<2A>,A_<2B>,A_3)が存在し、そのうちA_1RとA_<2A>Rについて睡眠誘発への関与が報告され、どちらが主要な役割を果たすかについて論争が続いている。我々はA_<2A>R作動薬の投与が、ノンレム睡眠を顕著に増加させることを明らかにしてきた。そこでA_<2A>Rが大量に分布する側座核にキノリン酸を投与して神経変性を行い、睡眠覚醒の変化を調べた。その結果、側座核の損傷による睡眠の変化は、A_<2A>R KO マウスに類似していることが判明した。この結果は、側座核がアデノシンやA_<2A>Rアゴニストによる睡眠誘発に関与する部位であり、睡眠調節に重要な役割を果たすことを示している。A_<2A>R作動薬は睡眠中枢である腹側外側視索前野(VLPO)の活動を亢進し、GABA作動性神経を介してヒスタミン系覚醒中枢である結節乳頭核(TMN)の活動を抑制する。一方、A_1R作動薬を側脳室に投与しても睡眠量に変動は見られず、A_1Rの睡眠誘発メカニズムは明確ではなかった。我々は、脳実質ではTMNのヒスタミン神経に非常に限局して発現しているアデノシンの代謝酵素アデノシンデアミナーゼに注目し、ラットTMNにアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与した。その結果、ノンレム睡眠が用量依存的に有意に増加した。さらに、A_1Rの発現がヒスタミン神経において免疫組織化学的に検出された。続いて選択的A_1R作動薬によるTMNの刺激は、ノンレム睡眠を用量依存的に有意に増加させ、前頭皮質におけるヒスタミン遊離を抑制することが明らかになった。これらの結果は、アデノシンがA_1Rを介してヒスタミン神経を直接抑制してノンレム睡眠を誘発することを示している。以上の結果はA_1RおよびA_<2A>Rが睡眠誘発において領域特異的に機能していることを示している。
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