プロテアーゼ受容体PAR-2によるTRPA1チャネルの機能調節メカニズム

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18613024
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 戴 毅 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20330441)
• 研究分担者: 野口 光一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10212127)
• キーワード: PAR-2 / TRPA1 / PLC / PIP2 / ion channel / neuron / inflammation / pain

研究概要

Transient receptor potential A1(TRPAI)は一次知覚ニューロンの小型細胞に発現し、Allylisothiocyanate(AITC)やCinnamaldehydeによって活性化するチャネルタンパクとして知られ、痛み受容の新しい分子として注目されている。一方、炎症、腫瘍など組織損傷のとき放出されるプロテアーゼがProtease-activated receptor 2(PAR-2)を介して痛みを引き起こす新しい所見が報告された。我々は2004年にPAR-2によるTRPV1の活性増強をJ Neurosci.誌にて報告したが、本研究ではTRPV1と同じファミリーに属すTRPA1とPAR-2の機能的interactionを検討した。パッチクランプ法を用いてHEK293細胞やラット後根神経節(DRG)細胞のAITC活性化電流を測定した。TRPA1を発現させたHEK293細胞では、PAR-2選択的なagonistであるSLIGRL-NH2はAITC活性化電流及びCinnamaldehyde活性化電流を増大させた。この増大は、phospholipase C(PLC)の選択的inhibitorで抑制できたことから、PLCの活性化はTRPA1の機能調節において重要な役割を果たすことが推測された。また、DRGニューロンにおいても同様の所見が観察された。代謝型受容体であるPAR-2とTRPA1がPLCを介して疼痛発生システムを形成することは、炎症性疼痛発生の新しいメカニズムである。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of extracellular signal-regulated protein kinases (ERK) 5 in spinal microglia and primary sensory neurons for neuropathic pain (2007)
  • 著者名/発表者名: Obata, K. et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. (In press)
• [雑誌論文] Suppression of the p75 neurotrophin receptor in uninjured sensory neurons reduces neuropathic pain after nerve injury. (2006)
  • 著者名/発表者名: Obata, K. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci., 26・46 ページ: 11974-11986
• [雑誌論文] The effect of site and type of nerve injury on the expression of brain-derived neurotrophic factor in the dorsal root ganglion and on neuropathic pain behavior. (2006)
  • 著者名/発表者名: Obata, K. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 137・3 ページ: 961-970
• [雑誌論文] Antisense knock down of TRPA1,but not TRPM8,alleviates cold hyperalgesia after spinal nerve ligation in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsura, H. et al.
  • 雑誌名: Exp.Neurol., 200・1 ページ: 112-123
• [雑誌論文] The role of ERK signaling and the P2X receptor on mechanical pain evoked by movement of inflamed knee joint. (2006)
  • 著者名/発表者名: Seino, D. et al.
  • 雑誌名: Pain 123・1-2 ページ: 193-203
• [雑誌論文] Noxious cold stimulation induces MARK activation in TRPA1-and TRPM8-containing small sensory neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 140・4 ページ: 1337-1348
• [雑誌論文] Neurons and glial cells differentially express P2Y receptor mRNAs in the rat dorsal root ganglion and spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K. et al.
  • 雑誌名: J. Comp. Neurol. 498・4 ページ: 443-454
• [雑誌論文] Agonist of PAR2 increases painful behavior produced by a,b-methylene ATP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu, W.et al.
  • 雑誌名: Neuroreport 17・12 ページ: 1257-1261
• [雑誌論文] Activation of Src-family kinases in spinal microglia contributes to mechanical hypersensitivity after nerve injury. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsura, H. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 26・34 ページ: 8680-8690