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本研究期間を通して、様々な特異的な塩基配列に対応する反応性Py(N-メチルピロール)-Im(N-メチルイミダゾール)ポリアミドを設計・合成し、効率的な配列特異的アルキル化能評価を進める計画である。具体的には、(1)反応性と配列認識能を高いレベルで両立した反応性Py-Imポリアミドの分子設計と合成基盤を確立し、(2)二本鎖ヒトテロメア配列を標的とするPy-Imポリアミドの開発を行った。
(1)DNA配列認識能をもつPy-Imポリアミドとseco-CBIアルキル化部をインドール基で結合させ、任意の塩基配列でDNAを効率的にアルキル化する機能性分子の設計を確立した。Py-Imポリアミドの合成に関しても、固相自動ペプチド合成機によって多品種の配列特異的アルキル化剤を安定して供給することが可能になった。
(2)我々は、DNAマイナーグルーブバインダーであるPy-Imポリアミドの特異的な塩基配列認識能を活用した機能性分子の応用として、二本鎖ヒトテロメア配列(5'-GGGTTA-3'/5'-TAACCC-3')に対する高効率的なアルキル化剤の開発を進めた。Fmoc固相合成法を用いて合成したPy-Imポリアミドにインドール基とアルキル化部位(seco-CBI)を結合した複合体を設計・合成し、二本鎖ヒトテロメア配列、それぞれの鎖に対する選択的認識能、アルキル化能、およびヒト培養癌細胞に対する増殖阻害能を評価した。
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