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2006 年度 実績報告書

Toll-like receptorとオートファジーを介した微生物排除機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18659126
研究機関横浜市立大学

研究代表者

奥田 研爾  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40124862)

キーワードオートファジー / Atg5 / 自然免疫 / Atg7 / I型インターフェロン産生 / IPS-1 / RIG-1
研究概要

今回の研究により、オートファジーと自然免疫誘導能の関係について検討した。オートファジーのプロセスに重要なレギュレーターであるAtg5-Atg12複合物もウイルスに対する免疫反応に有用な役割を果たしていることが判明してきた。
オートファジーでの重要な蛋白であるAtg5をノックアウトさせたマウス胎仔線維芽細胞(MEF)に大量の、vesicular stomatitis virus(VSV)を感染させたが、感染させた細胞の中ではウイルスが増殖されなかった。それは主にウイルス由来二本鎖RNAウイルスがAtg5がノックアウトされたMEF細胞の中でインターフェロンの過剰産生されウイルスの増殖が抑えられたためである。また、この現象は、Atg7ノックアウトされたMEF細胞でも認められた。従って、今回の研究により、オートファジーが起こることにより、ウイルスが細胞内で増殖しやすくなっていることを示している。
一方、Ate5又はAtg12遺伝子をMEF細胞に導入させ、これらの蛋白を細胞内に過剰発現させると、Atg5-Atg12複合体形成が活発となり結果として、バクテリアを殺す過程におけるその重要な役割に対して、オートファジー装置の部分は、抗ウイルス自然免疫すなわちI型インターフェロン産生を抑制し、それにより宿主細胞におけるウイルス複製に寄与することが判明した。更に我々が、分子間相互作用を詳細に検討した結果、Atg5-Atg12複合体形成は、レチノイン誘導遺伝子I(RIG-1)のCARD部位、及びインターフェロン-βプロモーター活性化因子(IPS-1)とが結合し、結果として、I型インターフェロンの産生が抑制されていることが判明した。
今後、この一見感染防御と相反すると思われる現象が、生体内でどのように働いているかを更に詳細に検討していく。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Blocking of the TLR5 activation domain hampers protective potential of flagellin DNA vaccine.2007

    • 著者名/発表者名
      Saha S et al.
    • 雑誌名

      J.Immunology (印刷中)

  • [雑誌論文] Multivalent DNA vaccine protects mice against pulmonary infection caused by Pseudomonas aeruginosa.2006

    • 著者名/発表者名
      Saha S et al.
    • 雑誌名

      Vaccine 24・37-39

      ページ: 6240-6249

  • [雑誌論文] Activator protein 1-mediated transcriptional regulation strategy sustains long-term expression of a xenogeneic gene product in vivo : An implication for gene therapy targeting congenital protein deficiencies.2006

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S
    • 雑誌名

      Int.J.Mol.Med. 18・12

      ページ: 289-297

  • [雑誌論文] TLR-adaptor molecules enhance DNA-raised adaptive immune responses against flu and tumor challenge trough the activation of innate immunity.2006

    • 著者名/発表者名
      Takeshita F et al.
    • 雑誌名

      J.Virol 80・13

      ページ: 6218-6224

  • [雑誌論文] A fused gene of nucleoprotein (NP) and herpes simplex virus genes (VP22) induces highly protective immunity against different subtypes of influenza virus.2006

    • 著者名/発表者名
      Saha S et al.
    • 雑誌名

      Virology 35・1

      ページ: 48-57

  • [雑誌論文] Double stranded B-DNA activates type-I IFNs gene program via IPS-1/TBK1 pathway.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishii KJ et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol 7・4

      ページ: 40-48

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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