統合失調症の二重衝撃仮説 (Two hit hypothesis) の証明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18659333
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松崎 秀夫 大阪大学, 子どものこころの分子統御機構研究センター, 特任助教授(常勤) (00334970)
• 研究分担者: 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80263911) ; 土屋 賢治 浜松医科大学, 医学部, 助手 (20362189) ; 関根 吉統 浜松医科大学, 医学部, 助手 (70324358) ; 杉原 玄一 浜松医科大学, 医学部, 助手 (70402261)
• キーワード: 統合失調症 / 二重衝撃仮説 / GAD67

研究概要

本課題は,統合失調症の「二重衝撃仮説(Two hit hypothesis)」の証明を目的とする。これは遺伝因としての「First hit(第一衝撃)」が統合失調症の脆弱性を形成し,ついで環境因としての「Second hit(第二衝撃)」が加わって統合失調症が発症する,とする仮説である。
我々は,15分間の子宮内胎児仮死を経験したラットが生後12週齢において、(1)メタンフェタミン投与後の移所行動量亢進(p=0.001),(2)海馬のBrdU陽性細胞数減少(p=0.001),(3)海馬のCA1-CA3領域における顆粒細胞数減少(p=0.02)を対照群に比べて有意に認めることを見出した。そこで第一衝撃としてのGAD67遺伝子異常をもつマウス(GAD67遺伝子改変マウス(GAD67(+/-))に,第二衝撃としての子宮内胎児仮死を経験させ,このマウスの行動と脳組織病理を調べる実験を試みた。
当初は驚愕反射の先行刺激抑制(Prepulse Inhibition : PPI)やメタンフェタミン応答に大きな変化がみられたが,その後,子宮内仮死を経験することによってマウスがほとんど死んでしまったため,実験系に再現性がないと判断された。その結果,ラットの仮死モデルを参考にした現在の実験プロトコールはマウスには不適とみなし,子宮内胎児仮死について実験条件の再検討(手術環境の見直しや仮死時間の短縮など)をおこなっている。
GAD67遺伝子改変マウス自体についても再解析を行なったところ,NMDA拮抗薬(MK-801)による移所行動量の有意な減少が確認された。しかし行動量の日内変動,ドパミン作動薬(メタンフェタミン)による移所行動量,PPI,社会的行動(Social Interaction)には依然として変化は見られなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased serum levels of transforming growth factor-beta1 in patients with autism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suda S, Suzuki K, Sugihara G, Matsuzaki H, Sugiyama T, Kawai M, Minabe Y, Takei N, Mori N
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 31(1) ページ: 187-190
• [雑誌論文] Increased levels of serum soluble L-selectin in unmedicated patients with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Suzuki K, Nakamura K, Matsuzaki H, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Kawai M, Minabe Y, Takei N, Mori N
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 89(1-3) ページ: 154-160
• [雑誌論文] Linkage disequilibrium analysis of the CHRNA7 gene and its partially duplicated region in schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Nakajima M, Yamada K, Nakamura K, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Matsuzaki H, Suda S, Suzuki K, Takei N, Mori N, Iwayama Y, Takao H, Yoshikawa T, Riley B, Makoff A, Sham P, Chen R, Collier D
  • 雑誌名: Neuroscience Research 57(2) ページ: 194-202
• [雑誌論文] Decreased serum levels of hepatocyte growth factor in male adults with high-functioning autism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugihara G, Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suzuki K, Suda S, Matsuzaki H, Kawai M, Minabe Y, Yagi A, Takei N, Sugiyama T, Mori N
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 31(2) ページ: 412-415
• [雑誌論文] Decreased serum levels of epidermal growth factor in adult Subjects with high-functioning autism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suda S, Sugihara G, Matsuzaki H, Sugiyama T, Kawai M, Minabe Y, Takei N, Mori N
  • 雑誌名: Biological Psychiatry (in press)
• [雑誌論文] Decreased serum levels of PECAM-1 in subjects with high-functioning autism : a negative correlation with head circumference at birth. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Hashimoto K, Iwata Y, Tujii M, Sekine Y, Sugihara G, Matsuzaki H, Suda S, Kawai M, Nakamura K, Minabe Y, Yagi A, Iyo M, Takei N, Mori N
  • 雑誌名: Biological Psychiatry (in press)
• [雑誌論文] An association study between COMT gene polymorphism and methamphetamine psychotic disorder. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Nakamura K, Sekine Y, Minabe Y, Takei N, Suzuki K., Iwata Y, Kawai M, Takebayashi K, Matsuzaki H, Iyo M, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Sora I, Ujike H, Mori N
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics 16(4) ページ: 133-138
• [雑誌論文] Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinohe A, Hashimoto K, Nakamura K, Tsujii M, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Sekine Y, Suda S, Suzuki K, Sugihara G, Matsuzaki H, Minabe Y, Sugiyama T, Kawai M, Iyo M, Takei N, Mori N
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 30(8) ページ: 1472-1477
• [雑誌論文] Gaze recognition in high-functioning autistic patients : evidence from functional MRI. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Matsumoto H., Ogai M., Sekine Y., Suzuki K., Matsuzaki H, Suckling J., Ozawa F., Fukuda R., Uchiyama I., Nakamura K., Minabe Y., Isoda H., Mori N., Takei N.
  • 雑誌名: Chiba Medical Journal 82 ページ: 139-147