アルツハイマー病ベータ・アミロイド・フィブリルとオリゴマーの解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18659334
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 里 直行 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助手 (70372612)
• キーワード: アルツハイマー病 / Aβ離散 / curcumin / Aβクリアランス

研究概要

アルツハイマー病(AD)の原因とされているAβは凝集しやすいペプチドである。このAβ凝集の逆の現象である離散に注目した。何故ならAβワクチン療法により老人斑が消失することにより、Aβの凝集過程が可逆的であることが示されたからである。我々の検討(In vitro Aβ sink assay)により試験管の中においても、Aβの離散過程があることが判明し、より凝集能の高いAβ42(42アミノ酸)がAβ40(40アミノ酸)に比べ離散しにくいことが判明した(Sato et al. Neurobiology of Disease (2006))。
さらにcurcuminが離散を増強させることを既報の通り、In vitro Aβ sink assayにおいてAβ ELISAを用いて定量的に示し報告した。しかし、curcuminによって増加した可溶性Aβがどのような性質を持つものなのか明らかでなかった。本年度、我々はIn vitro sink Aβ assayにおいてゲルろ過を用いてcurcuminにより増加した可溶性Aβは高分子オリゴマーではなく低分子オリゴマー(16K以下)ないしモノマーであることを見出した。高分子オリゴマーは神経毒性がある為、この結果はcurcuminの臨床応用を支持する。
さらにcurcuminが脳内で凝集Aβ(=老人斑)に離散を働きかけた場合、脳内の可溶性Aβは増加してしまうと考えられる。そうした場合curcuminは脳内からの可溶性Aβのクリアランスを増やすことが出来るかを検討した。脳室内にAβを投与し認知機能を障害させるモデル(Aβ injection model)においてcurcuminは脳内のAβ蓄積を抑制することが判明し、Aβクリアランスを増大させている可能性が示唆された。
ADの治療を考える上でAβ離散およびAβクリアランスの検討は今後重要性を増すと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative measurement of neurological deficit after mild (30 min) transient middle cerebral artery occlusion in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakayama K, Shimamura M, Sata M, Sato N, Kawakami K, Fukuda H, Tomimatsu T, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Brain Res. 1130号 ページ: 181-187
• [雑誌論文] Gene Transfer of Hepatocyte Growth Factor Gene Improves Learning and Memory in the Chronic Stage of Cerebral Infarction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Waguri S, Uchiyama Y, Hayashi T, Iida H, Nakamura T, Ogihara T, Kaneda Y, Morishita M
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 742-751
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Neuobiology of Disease 22 ページ: 487-495
• [雑誌論文] Gene Therapy for Ischemic Brain Disease with special reference to Vascular Dementia.
  • 著者名/発表者名: Sato N, Shimamura M, Takeuchi D, Kurinami H, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International (in press)