| 研究概要 |
テロメラーゼ阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討するため、そのような分子の創製を目指している。高いテロメラーゼ阻害活性を有するBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のベンゼン環に^<131>I及び^<125>I放射性ヨウ素原子を導入すべく、最初にBIBR1532分子自身の改良合成法の開発に取組み、次にそれを基に、非放射性ヨウ原子を導入した標的分子の合成研究に着手した。合成アプローチとして、まず(1)ナフタレン骨格に炭素数3の不飽和エステル基の導入、次に(2)アミド結合形成反応によってベンゼン環を結合させる経路を考案した。(1)に関して、Pd(II)を触媒とするHeck反応を用い、2-bromonaphtaleneにmethyl crotonateを作用せしめることにより、目的のα,β-不飽和エステル体(40%)を再現性よく得る反応条件を見出した。次に(2)に関して、得られたα,β-不飽和エステル体の加水分解後、遊離カルボン酸体をoxalyl chlorideと処理、酸クロラド体へ変換、引続きピリジンTHF中methyl anthranilateとの縮合反応に付し、加水分解を経て、BIBR1532分子自身(30%)を得る改良合成法を見出した。この手法に基づいて、ナフタレンα,β-不飽和カルボンの酸クロライド体を、anthranilic acidから合成したmethyl4-iodoanthranilateとの縮合反応に付し、引続き加水分解後、本研究課題の標的分子の一つである5-iodo-BIBR1532を得る合成経路を開発することができた。
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