高い有効性を誘導するための新たなる癌ぺプチドワクチン療法適応決定因子の確立

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18659374
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 平田 公一 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50136959)
• 研究分担者: 佐藤 昇志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50158937) ; 桂巻 正 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (50253993) ; 鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20301400) ; 古畑 智久 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80359992) ; 鶴間 哲弘 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80381268)
• キーワード: 癌ペプチド / 特異的免疫療法 / 乳がん / 大腸がん / ELISPOT assay / Tetramer / サバイビン / MHC class I

研究概要

本年度の研究にてELISPOT assayおよびTetramer stainingの手技がほぼ確立し、昨年度までに施行していた臨床試験(サバイビン2B単独投与、サバイビン2BペプチドとIFA併用投与)の免疫学的モニタリング解析が完遂した。また、本年度の臨床試験としては乳癌および全消化器癌を対象にIFN-a併用のサバイビン2Bペプチドによるペプチドワクチン療法・第一相臨床試験を施行した。プロトコールは、サバイビン2Bペプチド1.0mgとIFA1.0mlの混合液を2週間間隔で4回、IFN-aは300万IUを週2回皮下注射した。また、癌原発巣におけるMHCクラスI発現を抗MHCクラスI抗体(mAb : EMR805)にて免疫染色し解析した。乳癌を対象とした臨床試験においては、サバイビン2BペプチドとIFA併用投与で、4症例全例にTetramer stainingにてtetramer陽性CTLの発現頻度上昇を認め、そのうち1症例ではELISPOT assayにてもスポット数の増加を認めた。しかしながら、臨床的には全例PDであった。一方、大腸癌症例においてはペプチドとIFAおよびIFN-a併用投与によって4症例全例にTetramer stainingにて陽性反応(そのうち1例はELISPOT assayにても陽性反応)を認め、臨床的には3例にSD、1例にPDを認めた。また、これまでに施行したペプチドワクチン臨床試験施行症例の癌原発巣でのMHCクラス1発現の低下・消失は、大腸癌では18.2%、乳癌では57.1%に認めた。以上より、サバイビン2Bペプチドによりペプチド特異的CTLを誘導しえたにもかかわらず、それが臨床的反応と相関しない場合があり、この一機序として癌組織中のMHCクラスIの発現低下・消失による免疫エスケープ機序が考えられ、またMHCクラスI発現低下・消失率は臓器によって異なる可能性が示唆された。このMHCクラスI発現の確認は、ペプチドワクチン療法のより的確な適応症例絞込みに寄与する可能性が考えられ、今後更なる症例の蓄積を進めていく予定である。以上の結果より乳癌と大腸癌では、サバイビン2Bペプチドにより同様にペプチド特異的免疫反応を誘導しても臨床効果発現頻度に違いを認めた。そこで、これらの症例の原発巣でのMHCクラスI発現を免疫染色にて確認したところ、上記大腸癌症例では4症例中1例のみでMHCクラスI発現が低下していたが、乳癌症例では2例においてMHCクラスI発現の低下を認めていた。

研究成果

• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clear cell renal cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Honma I, Torigoe T, Asanuma H, Sato N, Tsukamoto T
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 1269-1272
• [雑誌論文] 癌ワクチン療法の概念と現状 (2006)
  • 著者名/発表者名: 平田公一, 鶴間哲弘, 鳥越俊彦, 佐藤昇志
  • 雑誌名: Surgery Frontier 13 (3) ページ: 231-233
• [雑誌論文] Inhibitor of apoptosis (IAP) 由来サバイヒン2B癌ワクチン (2006)
  • 著者名/発表者名: 鶴間哲一, 平田公一
  • 雑誌名: Surgery Frontier 13 (3) ページ: 239-244
• [雑誌論文] Prognostic significance of HLA class I expression in osteosarcoma defined by anti-pan HLA class I monoclonal antibody, EMR8-5. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Kawaguchi S, Torigoe T, Asanuma H, Nakazawa E, Shimozawa K, Nabeta Y, Kimura S, Kaya M, Nagoya S, Wada T, Yamashita T, Sato N
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 1374-1380
• [雑誌論文] HLA-restricted specific tumor cytolysis by autologous T-lymphocytes infiltrating metastatic bone malignant fibrous histiocytoma of lymph node. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Kawaguchi S, Ida K, Kimura S, Tamura Y, Ikeda T, Torigoe T, Nagoya S, Wada T, Sato N, Yamashita T
  • 雑誌名: J Orthop Res 24 ページ: 94-101
• [雑誌論文] Basaloid carcinoma of the thymus : report of a case. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morisaki Y, Takagi K, Sano S, Furuya T, Ishikawa M, Torigoe T, Ishii Y
  • 雑誌名: Surg Today 36 ページ: 68-70
• [雑誌論文] Identification of HLA-A24-restricted CTL epitopes possibly useful for glypican-3-specific immunotherapy of hepatocellular carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Nakatsura T, Senju S, Yoshitake Y, Motomura Y, Ikuta Y, Fukuma D, Yokomine K, Harao M, Beppu T, Matsui M, Torigoe T, Sato N, Baba H, Nishimura Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12 ページ: 2689-2697
• [雑誌論文] Expression an antigenicity of survivin, an inhibitor of apoptosis family member, in bladder cancer : implications for specific immunotherapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Torigoe T, Honma I, Asanuma H, Nakazawa E, Shimozawa K, Hirohashi Y, Sato E, Sato N, Tsukamoto T
  • 雑誌名: Urology 67 ページ: 955-959
• [雑誌論文] Effect of human leukocyte antigen class I expression of tumor cells on outcome of intravesical instillation of bacillus calmette-guerin immunotherapy for bladder cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Torigoe T, Honma I, Sato E, Asanuma H, Hirohashi Y, Sato N, Tsukamoto T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12 ページ: 4641-4644
• [雑誌論文] Cytosolic overexpression of p62 sequestosome 1 in neoplastic prostate tissue. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Torigoe T, Asanuma H, Hisasue SI, Suzuki K, Tsukamoto T, Satoh M, Sato N
  • 雑誌名: Histopathology 48 ページ: 157-161
• [雑誌論文] Induction of autologous CD4- and CD8-mediated T-cell responses against acute lymphocytic leukemia cell line using apoptotic tumor cell-loaded dendritic cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama N, Tamura Y, Sahara H, Suzuki N, Suzuki K, Hori T, Mizue N, Torigoe T, Tsutsumi H, Sato N
  • 雑誌名: Exp Hematol 34 ページ: 197-207
• [雑誌論文] Hsp90 as a superguide for the exogenous antigenic peptide cross-presentation to MHC class I molecules.
  • 著者名/発表者名: Kurotaki T, Tamura Y, Ueda G, Oura J, Kutomi G, Hirohashi Y, Sahara H, Torigoe T, Hiratuka H, Sunakawa H, Hirata K, Sato N
  • 雑誌名: J Immunol (in press)