| 研究概要 |
本研究では,細胞がん化プロセスにおけるユビキチンシステムの機能異常や調節障害の分子メカニズムとその帰結を明らかにすることにより,大腸発がん・進展の分子機構を新しい視点から解明するとともに,期待される成果をがんの分子診断や治療法の開発のための分子基盤として応用することを目指している.
蛋白質ユビキチン化分解システムが細胞がん化へ能動的に関わるという着想から我々は,大腸癌においてWnt/β-cateninシグナルによりその転写産物が安定化され,発現誘導されるβ-TrCP(E3ユビキチン連結酵素)がβ-cateninがん化シグナルとNF-kB細胞生存シグナルを統御(integrate)することにより,がんの浸潤や転移を促進することを発見した.これを受けて今年度は,Wntシグナル依存的なβ-TfCP mRNAの安定化と発現誘導に作用するβ-カテニン/Tcf複合体の新規転写標的CRD-BP(coding.region determinant-bindingprotein)を同定した.CRD-BPは既知のRNAトランス因子で,Wntシグナルに応答して大腸癌細胞で過剰発現する結果,c-mycやIGF-IIのmRNAを安定化することにより複数の細胞生存・増殖経路(WnVβ-catenin, NF-KB, c-Myc, IGF-II)を統括すると想定し,大腸癌臨床検体の集積も含めて解析を進めている.
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