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緑内障性視神経障害や虚血性視神経症、外傷性脊髄損傷、アルツハイマー病などの中枢神経組織の変性障害に対する再生治療を実現させるためには、障害を受けた神経細胞の軸索再生や新たに移植された神経幹細胞からの神経軸索の投射をいかに効率よく実現させるかが今後の大きな課題となってくる。最近の我々の研究グループにおいて、神経細胞の生理活性物質による刺激応答が、細胞表面や細胞外基質に発現するグリコサミノグリカン糖鎖によって大きく異なっていることがあきらかとなったため、グリコサミノグリカン糖鎖の発現を制御することで視神経の軸索再生の効率を引き上げることを目的に本研究をおこなった。ヘパラン硫酸は、さまざまな生理活性物質と結合能を有するグリコサミノグリカンの一つであり、そのヘパラン硫酸を合成する最も重要な酵素の一つであるEXT1を視神経の軸索投射時期特異的にコンディショナルにノックアウトさせ、そのマウスの表現型を解析した。網膜神経節細胞から投射した軸索は、網膜内で視神経乳頭へ向かって投射する機構が障害され、視神経乳頭低形成を生じた。また、興味深いことに、視神経乳頭まで一部達した軸索は、視神経鞘内を走行せず、視神経鞘外を異常な走行を示していた。このように多彩な視神経軸索投射異常がみられたことから、複数のガイダンス分子がヘパラン硫酸と結合することによって、ヘパラン硫酸依存性に作用調節されている可能性が考えられ、その分子メカニズムの解明を今後予定している。
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