細胞老化に関与するp53下流遺伝子の単離と機能解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18687012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松田 浩一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90401257)
• キーワード: p53 / 細胞老化 / 遺伝子多型 / 前立腺癌 / 癌抑制遺伝子

研究概要

老化関連研究は社会の高齢化に伴い注目度も高まり、老化関連因子が次々と明らかになる等分子レベルでもそのメカニズムが解明されつつある。癌化との関連についても活発に研究が進められ、細胞老化という現象が前癌組織でも観察され、老化が癌化へのバリアーとして機能している可能性が示唆された。さらにマウスでの解析などにより代表的な癌抑制遺伝子であるp53が個体老化及び細胞老化へ関与することが示され、細胞老化誘導がp53の癌抑制機能の一端を担っていると認識されるようになった。
本研究の目的は1)p53遺伝子導入による発現誘導2)細胞の継代に伴う遺伝子発現変化3)癌組織及び前癌組職における遺伝子発現プロファイル以上3つのマイクロアレーデータを用いて網羅的な遺伝子スクリーニングを行うことによりp53依存性細胞老化関連遺伝子を単離することである。
本年度はマイクロアレイによってスクリーニングされたp53SA1遺伝子について癌抑制、細胞老化における機能解析を行った。今回の解析の結果、p53SA1を過剰発現させた際に、複数の細胞株において増殖抑制効果を示すとともに、老化のマーカーであるSA-β gal染色陽性細胞が観察された。またp53SA1の発現抑制によっても細胞老化が抑制されたことより、p53SA1は細胞老化の重腰なメディエーターである事が明らかとなった。またp53SA1遺伝子上のアミノ酸置換を伴う多型によって、細胞内の局在が膜型と細胞質型とに変化することが確認された。さらに膜型のタンパク質は細胞外で切断を受けて不活性化された。現在この多型が癌の易罹患性に関与するかを検討中である。
また前立腺癌組織において発現を検討した所、顕著な発現抑制が確認され、この発現低下にはp53の変異に加えepigeneticな発現抑制機序が関与していることが示された。以上の結果よりp53SA1は癌組織において老化を誘導することによって癌抑制遺伝子として働く可能性が示唆され、またその遺伝子多型が癌の易罹患性に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies variants in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis B in Asians (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamatani Y, Wattanapokayakit S, Ochi. H, Kawaguchi T, Takahashi A, Hosono N, Kubo M, Tsunoda T, Kamatani N, Kumada H, Puseenam A, Sum T, Daigo Y. Chavama K. Chantratila W, Naltatinira Y, Matsuda
  • 雑誌名: Nat Genet 41(5) ページ: 591-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of imputation-based association in and around the integrin-alpha-M (ITGAM) gene and replication of robust association between a non-synonymous functional variant within ITGAM and systemic lupus erythematosus (SLE) (2009)
  • 著者名/発表者名: Han S, Kim-Howard X, Deshmukh H, Kamatani Y, Viswanathan P, Guiluidge JM, Thomas K, Kaufman KM, Ojwang J, Rojas-Villarraga A, Baca V, Orozco L, Rhodes B, Choi CB, Gregersen PK, Merrill JT, James JA, Gaffney PM, Moser KL, Jacob CO, Kimberly RP, Harley JB, Bae SC, Anaya JM, Alarcon-Riquelme ME, Matsuda K Vvse TJ. Nath SR
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 18(6) ページ: 1171-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDC20, a potential cancer therapeutic target, is negatively regulated by p53 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro T, Tanikawa C, Furukawa Y, Katagiri T, Nakamura Y, Matsuda
  • 雑誌名: Oncogene 27(11) ページ: 1562-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential involvement of p53 in ischemia/reperfusion-induced osteonecrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma C, Kaketa T, Hikita A, Matsuda K, Nakamura M, Nagase Y, Oshima Y, Iwasawa M, Nakamura Y, Kurosawa H, Nakamura K, Tanaka S
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 26(6) ページ: 576-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on 11q23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tenesa A. Farrington SM. Prendergest JG, Porteous ME, Wslker M, Haq N, Beenetson RA, Thoodoratou E, Cetnarskyj R, Cartwright N, Semple G, Clark Arl, Reid FJ, Smith LA, Kavoussanakis K. Roessler T. Pharoah PD, Emir S, Schafmayer C, Tape J, Schreiber S, ValzkeN. Schmidt CO, Hanme J, Chang-Claude J, Hoffmeister M. Brenner H, %limning S, Canzian F, Capella G, Moreno V, Deary IJ, Starr JM, Tomlinson IP. Kemp Z, Hiwarth K. Casvajal Cacmona L, Webb E. Broderick P. Vijayakrisiman J. Houlston RS, Rennert G. Ballinger D, Rezak L. Gruber SB, Matsuda K. Kidokoro T, Nekrunnra Y, Zanke BW, Greenwood CM, Rangrej J, Kustra,R Montpetit A. Hudson TJ, Gallinger S. Campbell H, Dunlop MG
  • 雑誌名: Nat Genet 40(5) ページ: 631-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R., Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, Kamatani Y, Mori M, Shimane K, Hirabayashi Y, Takahashi A, Tsunoda T, Miyatake A, Kubo M, Kamatani N. Nakamura Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nat Genet 40(10) ページ: 1224-9
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide association study identified colorectal cancer susuceptible loci on 11q23, 8q24, and 18q21 in both Caucasian and Japanese population (2008)
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による大腸癌疾患感受性領域の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田浩一、城所知秀、久保充明、中村祐輔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-28