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家族性乳癌原因遺伝子BRCA1は重要な癌抑制遺伝子で、生殖細胞系列変異による卵巣癌発症リスクは約40%、乳癌発症リスクは約65%とされ、散発性癌に比較し若年発症で、両側乳癌や多臓器重複癌の頻度が高い。BRCA1は、転写制御、DNA修復、細胞周期制御、クロマチンリモデリングなどの細胞内の多様な機構に関与するとされるが、癌抑制遺伝子としてDNA修復に関する機能が特に注目されている。本研究は、BRCA1のDNA修復能に関する詳細な解析により、乳癌、卵巣癌の発症機構の解明、新たな治療薬となる分子標的の探索、さらには乳癌、卵巣癌の予防法解明にも寄与することを目標としている。
共焦点レーザー顕微鏡を用いて、レーザーを細胞核の一部に照射し、線量を増加させることにより、DNA単鎖切断、二重鎖切断、塩基損傷などのさまざまなDNA損傷を作成し、それぞれの損傷に対するBRCA1の集積と解離をリアルタイムで解析した。その結果、BRCA1がDNA単鎖切断、二重鎖切断に集積することを明らかにした。また、欠失変異体を使った解析により、それぞれの集積に重要な領域を同定した。さらに、DNA二重鎖切断への集積に関しては、 BRCA1のN末端とC末端がその集積に重要で、かつ、それぞれ別のタンパクに依存して集積することが分かった。
また、BRCA1の重要な結合タンパクである、BARD1タンパク質に結合する新たなタンパク質を同定した。現在、このタンパクの機能について検討中である。興味深いことに、このタンパク質はBRCA1によってユビキチン化され、かつ細胞質に局在することが分かった。このタンパクの機能をさらに解析することにより、BRCA1の新たな機能を明らかにし、さらに、分子標的となりうるかどうかの検討を行っている。
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