| 研究概要 |
神経細胞はシナプスにおいてイオンチャネル等の膜蛋白質を中心に精密なネットワークを形成して複雑な情報処理を行っている。神経シナプスにおける生理的な膜蛋白質複合体を同定し、その機能を解析することは神経細胞の機能を理解する上で重要であるばかりでなく、様々な病態理解や治療にもつながることが期待される。私は昨年度、代表的なシナプス足場蛋白質PSD-95複合体をラット脳より精製し、LGI1、ADAM22およびstargazinが主要構成蛋白質であることを見出した。さらに、分泌蛋白質LGI1が膜蛋白質ADAM22のリガンドとして機能し、AMPA型受容体機能を促進することを見出した(Fukata Y, et. al., Science 2006)。興味深いことにPSD-95結合蛋白質として同定したこれら3つの蛋白質の変異は共通の表現型(てんかん様症状)を示すことが報告されていた。
今年度は新規シナプス伝達修飾リガンドと考えられるLGI1の作用機序を明らかにすることを目指した。まず、家族性てんかん家系で見られるLGI1の点突然変異体の機能を野生型LGI1と比較検討した。野生型LGI1は海馬培養神経細胞から効率よく細胞外に分泌され、ADAM22受容体と結合する一方で、LGI1点変異体は細胞外に全く分泌されず、ADAM22とも結合できないことが明らかになった。この知見は細胞外に分泌されたLGI1の量の減少がてんかん発症に重要な役割を果たすことを示唆するものと考えられる。今後、作成中であるLGI1ノックアウトマウスを用いてLGI1の分泌量とてんかん発作発症との関連を明らかにしていく予定である。さらに、独自に開発したシナプス蛋白質複合体の精製、同定技術を用いて新規LGI1複合体を脳組織より精製、同定することに成功した。このように、今年度の研究計画は十分達成できたと考えている。
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