脂肪細胞の機能修飾とインスリン抵抗性発症における脂肪合成関連遺伝子の役割

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18700548
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 卯木 浩之 千葉大学, 大学院医学研究院, 助手 (40323290)
• キーワード: DGAT / TNF-α / 脂肪細胞 / 内臓脂肪蓄積 / インスリン抵抗性

研究概要

脳血管疾患と虚血性心疾患に代表される動脈硬化性疾患は日本人の死因の上位を占める重要な疾患であり、心血管病の危険因子には肥満、耐糖能異常、脂質代謝異常、高血圧症などが挙げられる。インスリン抵抗性はこれらの危険因子の病態に共通して認められることから、メタボリック症候群の背景因子として注目されている。これまでに我々は細胞移植法を用いた脂肪細胞蓄積マウスモデルを作製し、これを用いた解析から、肥満に伴うインスリン抵抗性の発現には何らかの環境要因により引き起こされる内臓脂肪細胞の機能変化が重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに我々は高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性マウスモデルを用いた解析により、肥大化した内臓脂肪細胞は小型脂肪細胞に比べて病的機能変化を示しており、この細胞の肥大化にはトリグリセリド(TG)蓄積が関与する可能性を示した。本研究において我々は、脂肪細胞の肥大化や高脂肪食摂取とTNF-α発現との関連において、トリグリセリド(TG)蓄積に重要な酵素であるアシルCoA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)の役割を検討した。グルコース濃度の異なる培地で3T3-L1脂肪細胞を培養することにより、TG蓄積量の異なる2種類の脂肪細胞を調製した。TG蓄積量の多い脂肪細胞ではDGAT1, DGAT2, TNF-α発現が亢進しており、この作用はグルコースにより引き起こされていた。とりわけTNF-α発現上昇はグルコースによる直接的な作用ではなく、DGAT1遺伝子発現上昇に伴って引き起こされることが明らかとなり、本研究により、内臓脂肪蓄積に伴うTNF-α発現亢進を始めとする脂肪細胞の機能変化にはDGAT1の活性化が関与する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Advanced glycation end products attenuate cellular insulin sensitivity by increasing the generation of intracellular reactive oxygen species in adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Unoki H, Bujo H, Yamagishi SI, Takeuchi M, Imaizumi T, Saito Y
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 76(2) ページ: 236-244
• [雑誌論文] Effect of PPAR α activation of macrophages on the secretion of inflammatory cytokines in cultured adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Bujo H, Unoki H, Saito Y
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 561(1-3) ページ: 206-213
• [雑誌論文] High fat intake induces a population of adipocytes to co-express TLR2 and TNF α in mice with insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Bujo H, Unoki H, Saito Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354(3) ページ: 727-734
• [雑誌論文] Increased matrix metalloproteinase-3 mRNA expression in visceral fat in mice implanted with cultured preadipocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Unoki H, Bujo H, Shibasaki M, Saito Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 350(2) ページ: 392-398
• [雑誌論文] Activation of diacylglycerol O-acyltransferase 1 gene results in increased tumor necrosis factor-α gene expression in 3T3-L1 adipocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Unoki H, Bujo H, Ueno K, Saito Y
  • 雑誌名: FEBS Lett 580(21) ページ: 5117-5121
• [雑誌論文] Catalytically inactive lipoprotein lipase overexpression increases insulin sensitivity in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki M, Bujo H, Takahashi K, Murakami K, Unoki H, Saito Y
  • 雑誌名: Horm Metab Res 38(8) ページ: 491-496