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2007 年度 実績報告書

新しい作用機序を有する天然由来抗痴呆症薬の研究

研究課題

研究課題/領域番号 18790039
研究機関東北大学

研究代表者

小原 祐太郎  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (40400270)

キーワードグリア細胞 / 神経栄養因子 / 神経成長因子(NGF) / 神経突起伸展 / 痴呆 / 1321N1細胞 / PC12細胞
研究概要

われわれは天然界由来の低分子性の神経栄養因子関連化合物を探索し、それらの作用メカニズムを詳細に解明してきた。その結果、担子菌ケロウジ(Sarcodon scabrosus)から単離された新規ジテルペン化合物のスカブロニン類が1321N1ヒトアストロサイトーマからの神経成長因子(NGF)の生合成を促進することを明らかにしてきた。さらに昨年度から今年度にかけて、ケロウジと同属のキノコ(Sarcodoncyrneus)から新たに単離されたシルネイン類およびグラウコピン類の薬理作用をイタリアのMarcotullio博士らのグループと海外共同研究にて検討した。シルネイン類およびグラウコピン類もスカブロニン類と同様にシアタン骨格を有するジテルペン化合物であることから、スカブロニン類と同様の薬理活性を示すことが予想された。実際、1321N1細胞におけるNGF遺伝子の発現レベルを定量すると、すべてのシルネイン類およびグラウコピンCは作用を示した。さらに、これらの化合物群の中でも特にシルネインAは未分化神経細胞のモデルであるPC12細胞の分化をも強く促した。これらの化合物の構造活性相関を検討したところ、C4位のヒドロキル基がPC12細胞の分化に対して、5員環のケトン基、ヒドロキシル基などが1321N1細胞におけるNGFの遺伝子発現に重要なことが示唆された(以上の成果は、Bioorg Med Chem 2007に掲載された)。さらに、われわれはシルネイン類のPC12細胞の神経突起伸展作用の詳細なメカニズムを検討したところ、シルネイン類は低分子量Gタンパク質のRac1の活性を制御し、細胞骨格タンパク質のアクチンの動態を変化させることを明らかにした(これらの成果はLife Sci 2007に掲載された)。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] The requirement of Ras and Rap1 for the activation of ERKs by cAMP, PACAP, and KCl in cerebellar granule cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Yutaro Obara, Angela Horgan, Philip Stork.
    • 雑誌名

      J Neurochem 101

      ページ: 470-482

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel cyathane diterpene, cyrneine A, induces neurite outgrowth in a Rac1-dependent mechanism in PC12 cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Yutaro Obara, Tomohiro Hoshino, Maria Carla Marcotullio, Rita Pagiotti, Norimichi Nakahata.
    • 雑誌名

      Life Sci 80

      ページ: 1669-1677

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyathane diterpenes from Sarcodon cyrneus and evaluation of their activities of neuritegenesis and nerve growth factor production.2007

    • 著者名/発表者名
      Maria Carla Marcotullio, Rita Pagiotti, Federica Maltese, Gildas Norbert Oball-Mond Mwankie, Tomohiro Hoshino, Yutaro Obara, Norimichi Nakahata.
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem 15

      ページ: 2878-2882

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 5, 19-cyclo-9β, 10ξ-androstane-3, 17 dione promotes neurotrophic factor biosynthesis in 1321N1 human astrocytoma cells and improves passive avoidance learning impairment.2007

    • 著者名/発表者名
      Yutaro Obara, Asami Haganuma, Shinsuke Murakami, Toshiki Chiba, Koichiro Mori, Osamu Nakagawasai, Takeshi Tadano, Haruhisa Kikuchi, Yoshiteru Oshima, Norimichi Nakahata.
    • 雑誌名

      Brain Res 1184

      ページ: 57-64

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lycopladine E, a new C16N1-type alkaloid from Lycopodium complanatum.2007

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Kubota, Hiroko Yahata, Kan'ichiro Ishiuchi, Yutaro Obara, Norimichi Nakahata, Junichi Kobayashi.
    • 雑誌名

      Heterocycles 74

      ページ: 843-848

    • 査読あり
  • [学会発表] βγ subunits of Gi/o suppress epidermal growth factor-induced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 5, whereas they enhance phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2.2008

    • 著者名/発表者名
      岡野優美子、小野幸子、○小原祐太郎、山内新、星野智洋、黒瀬等、中畑則道
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-03-18
  • [学会発表] cAMPおよびCa^<2+>誘発性のERK活性化における低分子量Gタンパク質RasとRap1の関与について2007

    • 著者名/発表者名
      ○小原祐太郎、Angela Horgan、中畑則道、Philip Stork
    • 学会等名
      2007日本生化学会・日本分子生物学会合同年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-13
  • [学会発表] A synthetic cannabinoid, CP55940, inhibits LPS-induced cytokine production in a CB_1-independent manner in rat cerebellar granulecells.2007

    • 著者名/発表者名
      ○小原祐太郎、千葉俊樹、中畑則道
    • 学会等名
      第37回神経科学学会 2007年11月
    • 発表場所
      サンディエゴ(アメリカ)
    • 年月日
      2007-11-07
  • [学会発表] 小脳顆粒神経細胞におけるcAMPおよびCa^<2+>誘発性のERK活性化に関する低分子量Gタンパク質RasとRap1の関与について2007

    • 著者名/発表者名
      ○小原祐太郎、Angela Horgan、中畑則道、Philip Stork
    • 学会等名
      第6回生命科学研究会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2007-07-06

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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