生薬成分ノビレチン誘導体の記憶・学習障害改善効果における構造活性相関研究

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18790040
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中島 晶 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (20419237)
• キーワード: 記憶・学習 / 構造活性相関 / ノビレチン

研究概要

PC12D細胞においてNobiletinよりも強力なERK/CREBシグナル伝達活性を有する事が明らかとなっている
Nobiletin誘導体G010について、初代培養海馬神経細胞におけるPKA/ERK/CREBシグナル伝達活性の検討を行った。G010は初代培養海馬神経細胞において、濃度依存的に記憶・学習に重要なシグナル分子であるPKA基質、ERKおよびCREBのリン酸化を促進した。また、G010は初代培養海馬神経細胞においてCRE依存的転写活性を促進した。さらに、G010はβアミロイドペプチド(Aβ)によるグルタミン酸誘発性PKA基質およびCREB活性化の阻害を顕著に改善した。
さらに、G010(50 mg/kg, i.p.)をddY系雄性マウスに一週間連続投与する事により、MK-801誘発性恐怖記憶・学習障害にたいして50-70%程度の改善効果が見られた。また、恐怖条件付け試験訓練1時間後の海馬サンプルにおいてERK1/2のリン酸化は150%程度上昇していた。この訓練によるERK1/2の活性化は記憶形成に重要であるとされており、MK-801の処置によりこの上昇は抑制された。G010を一週間連続投与した群においてはこのMK-801によるERK1/2の活性化抑制作用は完全に緩解されていた。
以上の結果より、Nobiletin誘導体G010はPC12D細胞だけでなく、初代培養海馬神経細胞においても強力な
PKA/ERK/CREBシグナル伝達活性を有し、Aβによる毒性発現を抑制する可能性が示唆された。また、G010のMK-801誘発性記憶障害改善効果には海馬ERKの活性化が関与している事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid, reverses learning impairment associated with NMDA receptor antagonism by activation of ERK signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Yamakuni T, Matsuzaki K, Nakata N, Onozuka H, Yokosuka A, Sashida Y, Mimaki Y, Ohizumi Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 ページ: 784-790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid that improves memory impairment, rescues bulbectomy-induced cholinergic neurodegeneration in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Yamakuni T, Haraguchi M, Omae N, Song SY, Kato C, Nakagawasai O, Tadano T, Yokosuka A, Mimaki Y, Sashida Y, Ohizumi Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 105 ページ: 122-126
  • 査読あり
• [学会発表] 生薬成分ノビレチンはアミロイド前駆体蛋白質(APP)トランスジェニックマウスの記憶障害およびアミロイド沈着を改善する (2008)
  • 著者名/発表者名: 中島晶、小野塚寛、松崎健太郎、辛龍雲、萩野晃一、北本哲也、横須賀章人、指田豊、三巻祥浩、大泉康、山國徹
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080317-19