新規SAHase阻害剤;塩基部、糖部修飾型ヌクレオシドの合成と生物活性の探索

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18790090
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 熊本 浩樹 昭和大学, 薬学部, 講師 (80297019)
• キーワード: SAHase / ネプラノシンA / 脱硫的スタニル化 / ビニルスタナン / クロスカップリング

研究概要

新規SAHase阻害剤の開発を目的とし、本研究に着手してる。ヌクレオシド系抗生物質であるネプラノシンAをリード化合物とし、各種塩基部および糖部修飾型ネプラノシンA誘導体をデザインした。本年度は主に4'修飾型誘導体と5'置換誘導体の合成を進めている。文献の方法に従い、D-リポースを出発原料とし、保護基の導入、Wittig反応、二級アルコールの酸化および閉環メタセシスを経由して、それぞれの炭素環ユニットを構築した。チオフェノールの1,4付加またはエポキシドの開環によってべbbゼbbスルフェニル基を導入した。鍵反応である脱硫的スタニル化(水素化トリブチルチン、アゾピスイソブチロニトリル、トルエン加熱還流)をそれぞれの基質に対して適用したところ、ビニルスルフィドと比較して、ビニルスルホンの場合に良い収率で目的物であるビニルスタナンが得られることが判明した。これらビニルスタナンに対して、光延反応によるアデニン塩基の導入を行い、それぞれの共通の合成中間体を高収率で得た。トリブチルスタニル基を足がかりとして、ハロゲン化(NCS, NBS, NISもしくはヨウ素)を行い、各種ハロゲノ体を得た。また、パラジウム触媒を利用するStille coupling反応を適用することにより、フェニル体、ベンジル体、ビニル体、アリル体およびエチニル体などの炭素置換誘導体を合成した。現在これら化合物の脱保護について検討している。脱保護によって得られる遊離の4'修飾型および5'ch置換ネプラノシンA誘導体の生物活性試験については、平成19年度に行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] 3' -Carbon-substituted pyrimidine nucleosides having a 2',3' -dideoxy and 2',3' -didehydro-2',3' -dideoxy structure : synthesis and antiviral evaluation (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Onuma, S., Tanaka, H., Dutschman, G.E., Vheng, Y-C
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy 17 ページ: 225-234
• [雑誌論文] Synthesis of novel 4' -carbon-substituted BCA derivatives based on radical cyclization (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Takahashi, N., Shimamura, T., Tanaka, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symp. Ser 50 ページ: 117-118
• [雑誌論文] Synthesis and Anti-Human immunodeficiency Virus Activity of 4' -branched (±)-4' -Thiostavudines (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Nakai, T., Haraguchi, K., Nakamura, K.T., Tanaka, H., Baba, M., Cheng, Y-C.
  • 雑誌名: J. Med, Chem. 49 ページ: 7861-7867