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細胞伝達系において、無機リン酸や有機リン酸エステルを基質とする酵素が数多く存在することから、リン酸の安定等価体であるジフルオロメチレンボスホン酸を機能性素子として利用した酵素阻害剤の創製は医薬品開発において有用であると考えられる。本研究課題では、ジフルオロメチレンホスホン酸ユニットおよび核酸塩基ユニットを用いてin situクリックケミストリーを利用した二基質類縁型チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤の創製を目的とした。in situクリックケミストリーを行う上で、各ユニットの末端にアジドやアルキン等の高反応性官能基を予め組み込んでおく必要があることから、これらの効率的な合成法を検討した。その結果、ジフルオロメチレンホスホン酸ユニット(炭素数1〜4)の末端アルキン体は、対応するアルコール体へのジフルオロメチレンホスホニル基の導入またはα位フッ素化を経て合成することができた。また、末端アジド体(炭素数2〜4)は、ω-ヒドロキシジフルオロメチレンホスホン酸誘導体のアジド化を経て合成することができた。一方、核酸塩基ユニット(炭素数1〜3)の末端アルキン体は、ピリミジン誘導体のNl位選択的なアルキル化を経て合成することができた。次いで、各ユニットの反応性を明らかにする目的で、ジフルオロメチレンホスホン酸ユニットの末端アジド体(炭素数4)と核酸塩基ユニットの末端アルキン体(炭素数3)とのHuisgen反応について詳細な検討を加えたところ、所望の生成物を高収率で得ることができた。
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