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タイ国伝承民間薬Mitragyna speciosaの葉には7-hydroxymitragynine (7-OHMG)等の強力なオピオイド活性を有するインドールアルカロイドが含有されている。昨年度の検討から7-OHMGの誘導体であるMGM-9は、in vitro実験においてモルヒネの約17倍強いオピオイド活性を示すことが明らかとなった。そこでMGM-9の薬効解析と副作用を評価し、7-OHMG、モルヒネと比較を行った。その研究成果の要点を以下の3点にまとめた。
(1) MGM-9の鎮痛作用と作用機序解析
新規化合物MGM-9の皮下、経口投与における鎮痛作用を検討した結果。MGM-9は7-OHMGの約2倍、モルヒネより約6〜20倍強力な鎮痛作用を有し、経口投与においても強力な作用が維持されることが明らかとなった。 MGM-9の鎮痛作用はオピオイドμ、κ受容体を介したものであることが示唆された。またin vitroの実験系においてもMGM-9のオピオイド活性はμ、κ受容体を介することが確認された。
(2)MGM-9のモルヒネ様副作用の検討MGM-9の便秘作用の評価を行うため、MGM-9の消化管運動抑制作用について検討した結果、MGM-9はモルヒネと比して便秘の発現頻度の低い化合物であることが示唆された。精神依存性の評価を行うため7-OHMG、MGM-9の反復投与における精神依存性の形成能を条件づけ場所嗜好性試験により検討した、MGM-9はモルヒネ、7-OHMGと比して精神依存の発現が少ないことが示唆された。
(3)7-OHMG関連化合物のオピオイド活性のスクリーニング7-OHMG関連新規化合物についてモルモット回腸、マウス輸精管摘出標本を用いた電気刺激方法と受容体結合実験によりスクリーニングを行った結果MGM-9より強力な化合物を発見した。
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