| 研究概要 |
脊髄における痛覚伝達を調節する新規因子の探索を行う一環として、コレステロールの前駆物質であるメバロン酸の痛覚伝達に対する影響を検討した。メバロン酸を脊髄に投与することで、熱刺激に対する痛覚閾値の低下、すなわち痛覚過敏が認められた。このメバロン酸による痛覚過敏は、脊髄におけるRhoA/Rhoキナーゼ系の活性化により引き起こされていることを行動薬理学的検討から明らかにした。また、メバロン酸により、RhoAタンパク質のゲラニルゲラニル化が増加すること、RhoAタンパク質の細胞膜への局在化が引き起こされることも明らかにした。さらに、ホルマリンによる侵害刺激反応が、メバロン酸量を低下させる薬物であるHMG-CoA還元酵素阻害薬であるシンバスタチンにより抑制されることも併せて見出した(Ohsawa et al., Pain Inpress)。
坐骨神経部分結紮による神経障害性疼痛モデルを用いた検討では、シンバスタチンが神経障害性痛覚過敏の形成を抑制し、このシンバスタチンによる効果は、メバロン酸を脊髄に処置することにより消失することを確認した。また、坐骨神経の部分結紮により、部分結紮側の脊髄においてRhoAタンパク質の細胞膜局在性が上昇し、シンバスタチンがこの変化を抑制することを見出した。さらに、脊髄後角において、Rhoキナーゼの基質タンパク質であり、神経障害性痛覚過敏の発現に関与が示唆されているMyeristriated Alanine Rich C-Kinase Substrateのリン酸化が神経障害側の脊髄後角で上昇し、この上昇がシンバスタチンおよびRhoキナーゼの阻害薬により抑制されることを確認した。これらの結果から、シンバスタチンによる神経障害性痛覚過敏の形成抑制が、脊髄後角における神経障害に伴うRhoA/Rhoキナーゼ系の抑制により認められる可能性が明らかになった(論文投稿準備中)。
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