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遺伝子転写調節領域に存在するCpGアイランドのCpGメチル化は遺伝子発現を抑制するが、私どもは、非CpGアイランドのCpGメチル化による転写制御機構について検討した。神経成長因子(NGF)の受容体TrkAの遺伝子プロモータ領域にはCpGアイランドはなく、非CpGアイランドにAP-1類似配列(TGAGCGA)がある。膵癌、大腸癌培養細胞株を用いた検討では、高度メチル化の細胞株は低メチル化の細胞株よりもTrkA発現が高く、メチル化がTrkA発現を促進することが示唆された。私どもは、当該AP-1類似配列が転写抑制機能を示すことを証明し、メチル化により、抑制性AP-1へのc-Jun蛋白結合が阻害され、抑制シグナルの阻害の結果、転写が促進する機序を明らかにした。この知見に基づいて、骨形成因子(BMP)の偽受容体BAMBIの腫瘍進展への関与とエピジェネティクス制御について検討した。BAMBIはTGFβの細胞増殖シグナルを遮断するので、CpGメチル化によるBAMBI抑制は、腫瘍の増殖・進展に有利に働く。膵癌、大腸癌、膀胱癌の培養細胞株や病理組織では、BAMBI発現と、CpGメチル化が、逆相関することを示した。特に膀胱癌では、high gradeの症例ではlow grade群よりもCpGメチル化が高頻度でBMBI発現が低い傾向を認めた。TGFβ処理は培養癌細胞の遊走能を促進したが、BAMBIの強制発現により遊走能が低下した。メチル化によるBAMBI発現抑制が、癌の浸潤傾向を促進する可能性が示唆された。
以上の研究成果の一部は、日本病理学会、日本癌学会にて発表するともに、学術誌投稿予定である。
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