エピジェネティックレベルでの癌の免疫逃避機序の解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18790250
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 針生 寛之 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (40404587)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: MHC class I / 乳癌 / 前立腺癌 / ピストン脱アセチル化 / DNAマイクロアレイ / ベータ2マイクログロブリン

研究概要

さまざまな正常組織と腫瘍組織におけるHLA class I関連分子の発現を検索し、ほとんどの癌種で約3割に発現低下があることを見出した。乳癌と前立腺癌では約8割にHLA発現消失または発現低下が認められた。乳癌と前立腺癌におけるHLA発現低下の分子機序を解析した結果、主にB2-microglobulin遺伝子のピストン脱アセチル化が原因であることが判明した。Geneticな変化や遺伝子メチル化の関与は低かった。ヒストン脱アセチル化機序による乳癌細胞の免疫逃避の解析を行い、HLA class I分子以外に、NK細胞標的分子、Immunodominantな癌抗原分子、Death受容体分子なども発現低下していることを見出した。ヒストン脱アセチル化阻害剤を作用させるとこれら分子の発現が回復した。ヒストン脱アセチル化阻害剤自体はT細胞機能に影響を及ぼさないことを証明し、癌免疫逃避を抑制する新たな免疫療法を提唱した。

研究成果

• [雑誌論文] 腫瘍細胞におけるMHCクラスI表出のepigenetic機序による免疫回避 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井野田智子、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科、特集1腫瘍の免疫回避機構と抗腫瘍免疫の誘導 50(4) ページ: 373-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I antigen expression is associated with a favorable prognosis in early Stage non-small Cell lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi E,Yamazaki K,Torigoe T,Cho Y,Miyamoto M,Oizumi S,Hommura F,Dosaka-Akita H and Nishimura M
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1424-1430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clear cell renal cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Honma I,Torigoe T,Asanuma H, Sato N and Tsukamoto T
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 1269-1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antlgens in prostate cancer tissues and up-regulation by histone deacetylase inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Torigoe T, Asanuma H, Honma I, Sato N, Tsukamoto T
  • 雑誌名: J Urol 178 ページ: 692-696
  • 査読あり
• [学会発表] Impact of HLA class I down-regulation in the immune escape of cancer and its prevention by histone deacetylase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Torigoe, T., Asanuma, H., Hirohashi, Y., Iwayama, Y., Toyoda, N., Honma, I., Kitamura, H., Tsukamoto, T., Hirata, K. and Sato, N.
  • 学会等名: 12th World Congress on Advances in Oncology and 10th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Crete, Greece
  • 年月日: 20071011-13
• [学会発表] Epigenetic mechanism of cancer immune escape and its regulation by histone deacetylase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Torigoe T, Asanuma H, Sato N
  • 学会等名: 日本癌学会 International Session
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-05
• [図書] 癌免疫監視機構のエスケープ機序としてのHLAクラスIの発現低下、ハイパーサーミック・イムノロジー (2008)
  • 著者名/発表者名: 平田公一、九冨五郎、奥谷浩一、豊田宣彦、岩山祐司、亀嶋秀和、鶴間哲弘、古畑智久、鳥越俊彦、佐藤昇志
  • 総ページ数: 102-109
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] エピジェネティクスにより制御される腫瘍の免疫逃避機構、Annual Review免疫2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中津川宗秀、鳥越俊彦
  • 総ページ数: 203-209
  • 出版者: 中外医学社
• [産業財産権] POTENTIATION OF CELLULAR IMMUNITY USING HISTONE DESCETYLASE (HDAC) INHIBITORS (2007)
  • 発明者名: 鳥越俊彦、佐藤昇志、淺沼広子、藤井暢弘、石埜正穂
  • 権利者名: 科学技術振興機構、札幌医大
  • 産業財産権番号: PCT/JP2007/074067
  • 出願年月日: 2007-12-06
  • 外国