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1.TNF-αの産生抑制因子であるtristetraprolin (TTP)の心不全発症機序への関与を検討した。まず野生型マウスを用いて圧負荷モデルを作成し、圧負荷後の心筋リモデリング過程におけるTTPの発現量について検討したところ、TTPはリモデリングの過程で発現量が増加することが判明した。また同時にTNF-aの発現量を検討したところ、これもリモデリングの過程において増加することが明らかになった。また心筋細胞死におけるTTPの役割を検討するため、TTPに対するRNAi発現アデノウイルスベクターを作成し、現在表現系を検討中である。さらに、TTPによるTNF-αの発現抑制が心不全発症抑制に有効かどうかを検討するため、心筋特異的TTPトランスジェニックマウスを作成した。しかし、このマウスは仔の世代へのトランスジーンの受け渡しができず、解析不能であった。そこでTTP floxマウスを作成し、これを心筋特異的Cre recombinase発現マウスと交配することにより、心筋特異的TTPノックアウトマウスを作成した。現在その表現系を解析中である。
2.また、TNF-αの産生に関与する転写因子であるNF-κB pathwayの心不全発症機序への関与を検討するため、その活性化因子であるIKKβのfloxマウスを用いて、れを心筋特異的Cre recombinase発現マウスと交配することにより心筋特異的IKKβノックアウトマウスを作成した。このマウスは定常状態ではコントロールマウスと同等の心機能を有していた。現在、このマウスに圧負荷をかけてその表現系を検討しているところである。
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