| 研究概要 |
本研究では、高血圧・高血圧性腎障害の発症予防として、アンジオテンシン拮抗薬(ARB)一過性投与による高血圧・腎障害の持続抑制効果を検討している。高血圧自然発症ラット(SHR)の高血圧発症時期である3〜10週齢の間ARBを一過性に投与すると、休薬後も血圧の上昇が抑制され、レニン・アルドステロン共に低値であった. 高血圧発症時期("critical period")のARB一過性投与は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系のリセッティングを生じる可能性が考えられた。
次にSHRの高血圧発症後である16〜18週齢の間ACE阻害薬(エナラプリル30mg/kg/day)・ARB(カンデサルタン50mg/kg/day)を一過性投与('一過性パルス療法')した後休薬した.血圧はパルス療法終了3ヶ月後でも無処置群と比較して約30-40mmHg低値を保った。組織学的には,正常血圧ラットWKYに比して無処置のSHRで腎細動脈が著しく肥厚していたが, 2週間のARBパルス療法直後では肥厚が著明に退縮し, ほぼWKYと同様であった. カルシウム拮抗薬パルス投与ではこの変化は見られなかった.大動脈並びに腸間膜・心臓・脳細動脈では群間に有意な変化を認めなかった。腎臓のマイクロアレイ解析とreal-timeRT-PCRでは複数の細胞外マトリックス関連遺伝子の変動を認め,腎細動脈のhighly sensitve in situ zymographyではARBパルス投与により細動脈におけるMMP集13活性の誘導・MMP-9活性の低下を認め、蛍光免疫染色でも同様な成績が確認された。これらの変化が腎細動脈肥厚の退縮をもたらし、mcrovascular remodelingに直接関与することで、投与中止後の血圧低下が持続し,血圧の退行(regression)をもたらす可能性が示された。
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