脂肪細胞由来の新規摂食調節機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18790608
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山田 哲也 東北大学, 病院, 助手 (90400374)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 食欲 / レプチン

研究概要

腹腔内脂肪組織での代謝亢進を目指して、直接、腹腔内脂肪組織にアデノウイルスを注射する手法を用いてUCP1遺伝子導入を行った(UCP1マウス)。UCP1の発現は局所的・限定的で、全身のエネルギー消費量には増加を認めない程度であったにもかかわらず、耐糖能・インスリン抵抗性の改善および過食の改善・血清レプチン値の低下を認めた。UCP1マウスでは視床下部の摂食促進ペプチド(ニューロペプチドY)のmRNA発現の低下が認められ、腹腔内脂肪組織への遺伝子導入が視床下部に影響を与えていることが示された。また、レプチン負荷テストにより、UCP1マウスのレプチン感受性が改善していることが直接証明された。さらに、レプチンレセプター(Ob-Rb)が変異しているdb/dbマウスを用いて行った同様の実験では、過食の改善や血清レプチン値の低下が認められず、この過食改善効果にはレプチンシグナルが必須であることが明らかとなった。つまり、副睾丸周囲脂肪組織での代謝亢進が視床下部におけるレプチン抵抗性を改善し、過食を改善したことが示された。
次に、副睾丸周囲脂肪組織に導入したUCP1は、どのようなメカニズムでそのシグナルを視床下部に伝えたのかを検証した。そこで、副睾丸周囲脂肪組織を支配する末梢神経を切断したのち、同様の実験を行ったところ、UCP1マウスで認められた摂食抑制が認められなくなった。上行性神経の特異的阻害薬(カプサイシン)投与によっても同様の結果が得られ、このシグナルは腹腔内脂肪組織からの上行性神経により伝達されているものと考えられた。一方、末梢神経の切断ではUCP1マウスの糖尿病改善作用はキャンセルされず、こちらのシグナルは液性因子などの他経路を介して伝達されていると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Increased hepatic expression of ganglioside-specific sialidase, NEU3, improves insulin sensitivity and glucose tolerance in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi S, Suzuki S, Hirai M, Hinokio Y, Yamada T, Yamada T, Tsunoda U, Aburatani H, Yamaguchi K, Miyagi T, Oka Y
  • 雑誌名: Metabolism. 56・3 ページ: 420-429
• [雑誌論文] Involvement of apolipoprotein e in excess fat accumulation and insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Katagiri H, Ishigaki Y, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kanzaki M, Yamamoto TT, Ishibashi S, Oka Y
  • 雑誌名: Diabetes. 56・1 ページ: 24-33
• [雑誌論文] Cold exposure suppresses serum adiponectin levels through sympathetic nerve activation in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imai J*, Katagiri H*, Yamada T*(*co-first author), Ishigaki Y, Ogihara T, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Ishihara H, Sasano H, Oka Y
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring). 14・7 ページ: 1132-1141
• [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uno K*, Katagiri H*, Yamada T*(*co-first author), Ishigaki Y, Ogihara T, Imai J, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Iwasaki H, Ishihara H, Sasano H, Inukai K, Mizuguchi H, Asano T, Shiota M, Nakazato M, Oka Y
  • 雑誌名: Science. 312・5780 ページ: 1656-1659
• [雑誌論文] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms : neuronal involvement in food-intake regulation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada T*, Katagiri H*, Ishigaki Y*(*co-first author), Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Ishihara H, Niijima A, Mano H, Aburatani H, Asano T, Oka Y
  • 雑誌名: Cell Metab. 3・3 ページ: 223-229