G蛋白共役型脂肪酸受容体の糖尿病・メタボリック症候群における病態的意義

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18790616
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 冨田 努 京都大学, 医学研究科, 医員 (50402897)
• キーワード: GPR40 / インスリン分泌 / メタボリック症候群 / 糖代謝異常 / 脂肪毒性

研究概要

GPR40の肥満や糖尿病における病態生理的意義を明らかにする目的で、遺伝性肥満モデルKoletskyラット(fak/fak)および非肥満同胞(+/+)の代謝プロフィールを検討し、膵島でのGPR40遺伝子発現を定量した。fak/fakは6週齢で空腹時および自由摂餌下血糖に+/+と有意な差がなかったが、空腹時インスリンレベルは+/+の約8倍と著明に上昇していた(P<0.01)。fak/fakは+/+と比べ10、14週齢で著明に体重が増加し、14週齢で自由摂餌下血糖の有意な上昇を示した(P<0.02)。以上からfak/fakは6週齢から著明なインスリン抵抗性を有し、肥満・インスリン抵抗性の進行に伴い糖代謝異常を発症することが示された。
次に、6-14週齢にて単離膵島でのGPR40 mRNA発現を検討した。膵島でのGPR40 mRNAレベルは+/+では6-14週齢でほとんど変化がなかった。一方、fak/fakの膵島でのGPR40mRNAレベルは6週齢では+/+に匹敵していたが、10、14週齢では+/+のそれぞれ約1/2、約1/3と著明な低下を認めた(P<0.01)。
本研究により、遺伝性肥満モデルKoletskyラットにおいて、糖代謝異常の進展に伴い膵島におけるGPR40 mRNAレベルは著明に低下することが初めて明らかとなった。今回の結果から、肥満やインスリン抵抗性を基盤とした糖代謝異常の進展に伴うインスリン分泌調節異常や血糖上昇での膵島におけるGPR40遺伝子発現低下の病態生理的意義が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of 11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages - Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: T Ishii, H Masuzaki, T Tanaka, N Arai, S Yasue, N Kobayashi, T Tomita, M Noguchi, J Fujikura, K Ebihara, K Hosoda, K Nakao
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 349-354
• [雑誌論文] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas. (2006)
  • 著者名/発表者名: J Fujikura, K Hosoda, H Iwakura, T Tomita, M Noguchi, H Masuzaki, K Tanigaki, D Yabe, T Honjo, K Nakao
  • 雑誌名: Cell Metab 3 ページ: 59-65