| 研究概要 |
ヒト食道癌細胞株を用い、プロテアソーム阻害薬Bortezomibを使用したin vitroでの基礎的検討を前年度に引き続き行った。Bortezomibにて前処理することにより、食道癌細胞15株中11株においてTRAIL感受性が上がり、BortezomibとリコンビナントTRAILの併用による相加的・相乗的アポトーシス誘導効果が示された。更に相乗的アポトーシス誘導効果が認められたKE4,TE8ならびにTE9株を用いて、同メカニズムの解析を行った。KE4、TE9においては、BortezomibによるTRAILレセプターDR5発現上昇に伴うCaspase-8の活性化が王な作用機序であるのに対し、DR5高発現TE8株では、BortezomibによるMitochondria pathwayの活性化が重要であった。このことからも様々なアポトーシス抵抗性癌細胞に対ずる感作作用が期待された。このようなBortezomib感作癌細胞株では、ナチュラル・キラー細胞に対する感受性が亢進することが示され、一方で、ナチュラル・キラー細胞を始めとする各種免疫工フェクター細胞でのTRAIL発現が認められることからも、Bortezomibと免疫細胞療法併用の有効性が示唆された。マウス癌治療モデルを用いた、Bortezomibと細胞療法併用における治療の有効性の検討、in vivoでのメカニスムの解析を引き続き予定している。
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