色素性乾皮症バリアント群(XP-V)の原因遺伝子産物であるDNA polymerase η(Polη)の欠損マウスは長期間の紫外線照射によりXP-V患者でみられる扁平上皮癌を主とした上皮性皮膚癌が高頻度に認められ、また、PolηのパラログであるDNA polymerase ι(Polι)欠損マウスでは肉腫をはじめ間質系腫瘍の発生頻度が上昇する傾向が認められることをすでに見いたしていたが、研究代表者らは、これらのポリメラーゼが発癌を抑制する仕組みを明らかにすることを目的として、以下に述べる知見を得た。 1.突然変異解析用のシャトルベクターを導入したトランスジェニックマウス(HITECマウス)の背中の皮膚に紫外線を一度照射し、一週間後、皮膚を採取してゲノム上に生じた突然変異頻度を調べたところ、皮膚の表皮部分においてPolη単独欠損およびPolηとPolιの二重欠損では野生型と比べて突然変異頻度が上昇する結果を得た。一方、Polι単独欠損では野生型と比べて顕著な違いは見られなかった。表皮でPolηは突然変異の抑制に大きな役割を果たしていると考えられる。さらに、表皮部分で起こった突然変異の種類についてPolη単独欠損およびPolηとPolιの二重欠損では野生型と比べてG : C→T : Aのtransversionの割合が増加する傾向が見られた。 2.組織切片を作成し病理診断を行った結果より、Polη欠損マウスに20週間、紫外線を照射すると、XP-V患者でみられる扁平上皮癌を主とした上皮性皮膚癌が高頻度に認められることを既に見出していたが、照射開始後5〜10週間で前癌病変である異形成が高頻度に起っていることが新たにわかった。一方、野生型及びヘテロマウスにおいては、同じ週齢で前癌病変は見られなかった。
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