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本研究課題の目的は、タンパク質の立体構造予測を物理化学的観点から行うことによって、タンパク質の立体構造構築原理を理解しようとするものであった。
この目的のために本課題では、現時点で最も有効な第一原理的立体構造予測の手法として知られているフラグメントアセンブリ法の基礎的な側面からと応用的な側面からの両方の研究を行った。
基礎的な側面からの研究は、現状のフラグメントアセンブリ法では局所構造予測を配列情報を用いて行っているが、新規フォールドでは局所構造予測に失敗する場合が多いので、この問題を解決するために新しい全原子モデルを用いた非経験的局所構造予測の方法論を開発することによって、局所構造の物理化学的法則を明らかにしようした。未だ実用的な観点からは改良の余地は多々あるが、天然構造における局所構造の物理化学的特長として水素結合の満足度が重要であり、その際に今までは一般的に軽視されてきた弱い水素結合も無視できないことが明らかとなった。
応用的な側面からのアプローチとしては、具体的なターゲットをカルモジュリンのアロステリック反応に選んだ。アロステリック反応をミクロな立場から明らかにするために、我々はフラグメントアセンブリ法を用いてこの系のシミュレーションを行い、自由エネルギーランドスケープなどの解析を行った。その結果、小さな局所的構造変化が徐々に伝播し、大きな構造変化を引き起こすメカニズムが示唆された。一般的にアロステリック変化においては、何が伝播して遠く離れた位置の構造変化が引き起こるのか不明であったが、今回示したような局所構造伝播は他のタンパク質でも考えられるメカニズムであるので、本研究によってアロステリック変化の一般論の理解への足がかりができたと考えられる。
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