研究課題
血液脳関門(BBB)は脳血管内皮細胞を実体とし、その強固な密着結合および薬物輸送担体により、薬物脳移行性を制限している。このBBB機能は、脳血管内皮細胞周囲に存在する脳ペリサイトおよびアストロサイトにより協調的に制御される。アストロサイトのBBB機能制御機構は明らかとなりつつあるが、脳ペリサイトのそれについては不明な点が多い。一方、糖尿病、高血圧および高脂血症などの生活習慣病では、脳血管障害が易発症である。病態時におけるBBB機能変容の解明は、病態依存的な薬物脳移行に基づく副作用発現の予測・回避やBBB病態治療を指向した創薬研究に必要不可欠である。そこで、生活習慣病におけるBBB病態を明らかにする目的で、脳ペリサイトの病変に着目し(1)機能的・形態学的変化および(2)これに伴う脳血管内皮細胞透過性の変化、について追求することを企てた。脳ペリサイトの収縮・弛緩反応のin vitro評価系確立脳ペリサイトの収縮・弛緩反応の評価系を構築するために、脳血管内皮細胞から分泌される血管弛緩因子adrenomedullin(AM)のペリサイトに対する作用を検討した。AM負荷により、面積増加を示したペリサイト(RP)の割合が増加した。このRPの増加は耐受容体阻害剤により抑制された。またペリサイト弛緩における細胞内情報伝達系を明らかにするために、AM負荷後のペリサイト内cAMP濃度を測定したところ、有意に上昇していた。さらにAM誘発RP増加は、PKAインヒビターにより抑制された。これらの成績は、AMがcAMP/PKA経路を介して脳ペリサイトを弛緩させることを示唆する。以上、脳血管内皮細胞-ペリサイトのクロストークが脳微小循環調節に重要であることが判った。脳ペリサイトによる脳微小血管の調節機構を明らかにする上で、本評価系は簡便かつ高感受性でありその有用性は高い。以上、本年度はin vitroにおける脳ペリサイトの収縮・弛緩評価系を確立し、その調節因子としてのAMの役割を明らかにした。
すべて 2007 その他
すべて 雑誌論文 (2件)
J.Pharmacol.Sci. 103(3)
ページ: 323-327
Cell.Mol.Neurobiol. (In press)
