| 研究概要 |
1.胃特異的IKKβノックアウトマウスの作成NF-kB活性化経路の重要なキナーゼIKKβKOマウスは胎生致死である。そこで胃特異的KOマウスを作成するため、特異的プロモーターであるH+/K(+)-ATPaseの下流にCreリコンビナーゼを発現するマウス(HK-cre Tg)を作成した。また、Universtiy of Pennsylvaniaより供与されたFoxa3-cre Tgを用いてIKKβ-floxedマウスと交配し胃特異的IKKβKOマウスを作成した。これらのマウスにおけるNF-kB活性化の抑制をマウスにLPSを投与することにより確認した。2.胃発癌モデルの作成マウスの炎症発癌モデルとして、ヘリコバクター属で、慢性胃炎から胃癌を惹起するヘリコバクターフェリス感染モデルを確立した。胃特異的Ha-Rasトランスジェニックマウスは潜在的Ha-RasトランスジェニックマウスをHK-cre Tgマウスと交配させ、現在腫瘍形成を観察している。胃化学発癌モデルであるN-nitrosoureaを用いて、上記で作成した胃特異的IKKβKOマウスを用いてその腫瘍形成について観察中である。3.H.PによるNF-kB/IKKβ活性化経路の解析HPはIn vitroにおいてNF-kBを活性化する。その詳細なシグナル伝達系の検討をIn vitroの細胞系を用いて行う。上皮系細胞においては、LPSによってNF-kBの活性化が見られないにもかかわらず、生菌によって強い活性化が見られるため、特殊なシステムの関与が想定される。これまでにLPS/IL-1シグナル伝達経路の分子であるMyD88,TRAF6,TAK1およびIKKのNF-kBの活性化への関与を明らかとした。4.恒常的NF-kB活性化胃癌細胞におけるメカニズムの解析恒常的NF-kBの活性化は約30%の胃癌細胞株で観察された。これらの活性化のメカニズムとしてNF-kBの活性化の抑制蛋白であるCYLDの発現低下が明らかとなった。
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