| 研究課題/領域番号 |
18F18412
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
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| 研究分担者 |
JEBITI HARIBABU 東京理科大学, 薬学部, 外国人特別研究員
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| 研究期間 (年度) |
2018-11-09 – 2021-03-31
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| キーワード | 抗がん剤 / イリジウム / ルテニウム / アロイルチオウレア |
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| 研究実績の概要 |
抗がん剤によるがん細胞のプログラム細胞死（Programmed cell death (PCD)）の誘導と制御は、抗がん活性向上や副作用低減などに重要である。これまで申請者は、水中で安定なシクロメタレート型イリジウム(Ir(III))錯体―ペプチドハイブリッド(IPH)を設計・合成し、違うペプチドをもつIPHが異なるタイプのPCDを誘起することを報告した。そこで本研究では、光学活性な多脚アロイルチオウレアを導入したルテニウム(II) (Ru(II))-アレン錯体の設計・合成と抗がん活性測定を行う。様々な配位子を導入した光学活性Ru-アレン錯体の合成と構造決定を行うと同時に、より強力かつ低毒性の抗がん活性をもつ錯体を得ることを目的とする。また、上記のIr錯体に光学活性アロイルチオウレア配位子を導入することでジアステオマーへ変換して光学異性体を分子し、強い抗がん活性を有する化合物の探索を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記の目的を達成するために、前年度は入手容易なキラルアミンとチオフェンまたはフラン化合物との 反応によって、光学活性な多脚アロイルチオウレア配位子を合成し、Ru錯体に導入した。現在、それらのがん細胞に対する抗がん活性を測定中である。 一方、これまで申請者らが検討してきたIPHに光学活性なアロイルチオウレアを導入した。現在、それら生成物の構造を決定するべく、X線結晶構造解析のための結晶化を行っている。また、それらの化合物のがん細胞死誘導活性の測定を検討中であり、おおむね計画通りに進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
上記の結果に基づいて、本年度も、Ru－アレン錯体とIPHの設計・合成・構造決定、およびがん細胞死誘導 の活性測定とメカニズム解析を行い、抗がん活性の高い化合物を探索する。また、IPHの前述した細胞死メカニズムに関する仮説は、「IPHによるCa2+放出による細胞死誘起」であり、これは代表的なPCDとして知られるアポトーシスよりも、ネクロプトーシス、パラトーシス、オートファジ―に近いと考えられる。それを証明するために、ウェスタンブロッティング法や、金属薬とそのターゲット候補であるカルモジュリンの複合体の結晶化とX線結晶構造解析を試みる。IPHに加え、Ru錯体-ペプチドハイブリッド(RPH)の設計・合成も行い、がん細胞死誘導活性を測定する。IPHとの抗がん活性およびがん細胞死誘導メカニズムの相違点を明らかにする 。前年度と同様、消耗品や研究発表旅費等を計上する。
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