多脚アロイルチオウレアリガンドのＲｕ及びＩｒ錯体の合成と生理活性

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18F18412
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
• 研究分担者: JEBITI HARIBABU 東京理科大学, 薬学部, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2018-11-09 – 2021-03-31
• キーワード: イリジウム錯体-ペプチドハイブリッド / プログロム化細胞死 / パラトーシス / 発光 / 小胞体 / ミトコンドリア / カルシウム

研究実績の概要

プログラムされた細胞死（Programmed Cell Death, PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死である。従来、細胞死は「PCDとしてのカスパーゼ依存性apoptosis」と「受動的な死＝necrosis」に分類されていたが、最近necroptosis、autophagic cell death、paraptosisなど多様なPCD様式が明らかになり、それらを利用するがん治療の可能性が指摘されている。
申請者らは、イリジウム(IrIII))錯体と塩基性のKKKGGペプチドのハイブリッド化合物（IPH）ががん細胞のparatosisを誘導することを見出し、その作用機序の解明を目的として本研究を開始した。従来はC3対称性のIr錯体に3分子のKKKGGペプチドを導入していたため、本年度は、KKKGGペプチドの数が2つ、１つである誘導体を合成し、ペプチド数（それに伴う正電荷）と抗がん活性の間に良い相関があることを確認した。次に、paraptosisを誘導すると報告されているcelastrolとの作用機序を比較し、これらが異なる細胞内シグナル伝達経路を経由してがん細胞のparaptosisを誘導することが強く示唆された。そして、i) IPHはカルモジュリンまたはカルモジュリンのCa2+錯体に結合すること、ii) IPHは最初に細胞膜へ移行し、その後ミトコンドリアへ移行すること、iii) IPHはリソソームと小胞体の液胞化を誘導するが、celastrolはリソソームの液胞化を誘導すること、iv) IPHが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、ミトコンドリア膜電位を低下させること、それに対してcelastrolは細胞質内のCa2+濃度を上昇させるが、ミトコンドリア内のCa2+濃度とミトコンドリア膜電位には影響しないこと、などが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] N-Subsbtitution in Isatin Thiosemicarbazone Decides Nuclearity of Cu(II) Complexes -Spectroscopic, Molecular Docking and Cytotoxic Studies (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Jebiti, O. I. Alajrawy, K. Jeyelakshmi, C. Balachandran, D. A. Krishnan, N. Bhuvanesh, S. Aoki, and N. Karuppannan, R. Karvembu
  • 雑誌名: Spectrochimica Acta Part A:Molecular and Biomolecular Spectroscopy 巻: 246 ページ: 118963(12pages
  • DOI: 10.1016/j.saa.2020.118963
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Supramolecular Phosphatases Formed from a Bis(Zn2+-Cyclen) Complex, Barbital-Crown-K+ Conjugate and Cu2+ for the Catalytic Hydrolysis of Phosphate Monoester (2021)
  • 著者名/発表者名: A. B. Rahman, H. Okamoto, Y. Miyazawa, S. Aoki,
  • 雑誌名: European Journal of Inorganic Chemistry 巻: 2021 ページ: 1213-1223
  • DOI: 10.1002/ejic.202001009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and Anticancer Properties of Bis and Mono(cationic peptide) Hybrids of Cyclometalated Ir(III) Complexes: Effect of the Number of Peptide Units on Anticancer Activity (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Jebiti, Y. Tamura, K. Yokoi, C. Balachandran, M. Umezawa, K. Tsuchiya, Y. Yamada, and S. Aoki,
  • 雑誌名: European Journal of Inorganic Chemistry 巻: 2021 ページ: 1796-1814
  • DOI: 10.1002/ejic.202100154
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Metallosupramolecular Phosphatases Based on Combinatorial Self-Assembly of Metal Complexes and Organic Building Blocks for Catalytic Hydrolysis of Phosphate Monoesters (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Aoki, A. B. Rahman, Y. Hisamatsu, Y. Miyazawa, M. Zulkefeli, Y. Saga, T. Tanaka
  • 雑誌名: Results in Chemistry 巻: 3 ページ: 100133(20pages
  • DOI: 10.1016/j.rechem.2021.100133
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis, Anticancer and Molecular Docking Studies of New Class of Benzoisoxazolyl-piperidinyl-1,2,3-triazoles (2020)
  • 著者名/発表者名: G. Muniyappan, S. Kathavarayan, C. Balachandran, E. Kalliyappan, S. M. Mahalingam, A. Ajees A. Salam, S. Aoki, N.Arumugam, A. I. Almansour, R. S. Kumar
  • 雑誌名: The Journal of King Saud University-Science, 巻: 32 ページ: 3286-3292
  • DOI: 10.1016/j.jksus.2020.09.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amphiphilic Cationic Triscyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids Induce Paraptosis-like Cell Death of Cancer Cells via an Intracellular Ca2+-Dependent Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Yokoi, C. Balachandran, M. Umezawa, K. Tsuchiya, A. Mitric, S. Aoki
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 5 ページ: 6983-7001
  • DOI: 10.1021/acsomega.0c00337
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis, Characterization, Theoretical, Molecular Docking and in Vitro Biological Activity Studies of Ru(II) (6-p-Cymene) Complexes with Novel Aniline Substituted Aroyl Selenoureas (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Musthafa, R. Konakanchi, R. Ganguly, C. Balachandran, S. Aoki, A. Sreekanth
  • 雑誌名: Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 巻: none ページ: 1778531
  • DOI: 10.1080/07391102.2020.1778531
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclometalated Iridium(III) Complex-Chromophore Hybrids that Exhibit Long-Emission Lifetimes Based on a Reversible Electronic Energy Transfer Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Kazama, Y. Imai, Y. Okayasu, Y. Yamada, J. Yuasa, S. Aoki
  • 雑誌名: Inorganic Chemistry 巻: 69 ページ: 6905-6922
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.0c00363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective Effects of p53 Regulatory Agents against High-LET Radiation-Induced Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Morita, B. Wang, K. Tanaka, T. Katsube, M. Murakami, T. Shimokawa, Y. Nishiyama, S. Ochi, H. Satoh, M. Nenoi and S. Aoki
  • 雑誌名: Frontiers in Public Health 巻: 8 ページ: 601124(6pages)
  • DOI: 10.3389/fpubh.2020.601124
  • 査読あり
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法を指向したBSH含有ナノ粒子の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 智博、上田 大貴、鈴木 実、櫻井 良憲、青木 伸
  • 学会等名: 第55回京都大学複合原子力科学研究所学術講演会(オンライン)
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のためのポリアミン誘導体の創製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田 大貴、田中 智博、鈴木 実、櫻井 良憲、青木 伸
  • 学会等名: 第55回京都大学複合原子力科学研究所学術講演会(オンライン)
• [学会発表] Expression Analysis of Genes Associated with the Radioprotective Effect of p53 Modulator 5CHQ on Acute Intestinal Radiation Injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Sakai, Akinori Morita, Akinori Kanai, Bing Wang, Atsushi Enomoto, Shohei Ujita, Shin Aoki, Hidetoshi Sato, Masahiro Sakaue, Yuichi Nishiyama1 Toshiya Inaba
  • 学会等名: The 5th International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster and Medical Science-Nucelar Disaster Management, Community Engagement and Resilience
• [学会発表] Design and Synthesis of Metallosupramolecular Catalysts Formed by the Self-Assembly of Functionalized Building Blocks to Mimic Natural Enzymes (2021)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki, Akib Bin Rahman, Hirokazu Okamoto, Yuya Miyazawa, and Yutaka Saga
  • 学会等名: 5th International Conference on Catalysis and Chemical Engineering (CCE-2021) (online)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of Facile Synthesis of Cyclic Oligosaccharides by One-Pot Glycosylation of Glycosyl Donor/Acceptor Molecules (2021)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki, Hidehisa Someya, Takehito Seki, Gota Ishigami, nd Tomohiro Tanaka
  • 学会等名: 7th International Conference on Biochemistry and Glyco Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多視点画像とCNNを用いたバーチャルスクリーニング (2021)
  • 著者名/発表者名: 釘本 晃佑、古田 諒祐、入江 豪、青木 伸、谷口 行信
  • 学会等名: 2021年電子情報通信学会総合大会(オンライン)
• [学会発表] 3次元点群を用いたタンパク質阻害剤の高速探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 苅谷 健、古田 諒祐、入江 豪、青木 伸、谷口 行信
  • 学会等名: 2021年電子情報通信学会総合大会(オンライン)
• [学会発表] Design and Synthesis of Supramolecular Phosphatases Functionalized with Lewis Acid Moieties for Catalytic Hydrolysis of Phosphate Monoester in Two-Phase Solvent System (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木 伸、Akib Bin Rahman、岡本 紘知、宮澤 有哉
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会(オンライン)
• [学会発表] 次の時代の迅速診断・迅速治療に向けた東京理科大学の異分野連携研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木 伸
  • 学会等名: 理化学研究所―東京理科大学合同シンポジウム(オンライン)
  • 招待講演
• [学会発表] Identification and Development of Novel Compounds Inhibitory to SARS-CoV-2 Replication （新型コロナウイルスの複製を阻害する新規化合物の同定と開発） (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanori Baba, Mika Okamoto, Shin Aoki, Yoshiki Yagi, Masaaki Toyama, Tomohiro Tanaka, Takuro Niwa
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] カチオン性ポリマーを用いたホウ素中性子捕捉療法のためのBSH含有ナノ粒子の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中智博、上田大貴、鈴木実、櫻井良憲、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のための新規ポリアミン誘導体の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田大貴、鈴木実、櫻井良憲、田中智博、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドのがん細胞死誘導活性評価およびカルシウム依存的な誘導メカニズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井 健汰、Chandrasekar Balachandran、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] 放射線防護活性を有する2-pyrrolone類の設計、合成、活性評価及びターゲット探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 秀哉、越智 進太郎、氏田 将平、多田 佳寿美、西山 祐一、松下 洋輔、出口 雄一、鈴木 啓司、田中 義正、植田 弘師、稲葉 俊哉、細井 義夫、森田 明典、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] テンプレート上糖鎖合成法を目的とするプロリン型チオグリコシドの設計と合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 直井 竜大、田中 智博、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] チオガラクトシド供与体を用いるone-pot大環状オリゴ糖合成法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石上 剛大 、関 健仁、染谷 英寿、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] シス型に固定されたアゾベンゼン骨格を有するキラル環状化合物の設計と合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 芝内涼太、田中智博、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] がん細胞のプログラム細胞誘導死を目的としたトリプチセン－ペプチドハイブリッドの合成・設計及び生物活性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口 晃平、横井 健汰、青木 伸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(オンライン)
• [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―カチオン性ペプチドハイブリッドによるがん細胞のパラトーシス誘導と作用機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 青木伸、横井健汰、Chandrasekar Balachandran、Haribabu Jebit、小山田有紗、梅澤雅和、土屋好司
  • 学会等名: 第14回バイオ関連化学シンポジウム(オンライン)
• [学会発表] Design, Synthesis, and Photophysical and Biological Property of Hybrid Compounds of Cyclometalated Iridium(III) Complexes with Peptides and Chromophores (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki, Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, Haribabu Jebiti, Abdullah-Al Masum, Ayami Kazama and Kana Naito
  • 学会等名: International Webinar on Chemistry and Biology: Sustainable Progress of Human Civilization
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホウ素中性子線捕捉療法のためのBSH含有ナノ粒子の創製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中智博、上田大貴、鈴木実、櫻井良憲、青木伸
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] Design, Synthesis and Anticancer Properties of Bis-, and Mono(Cationic Peptide) Hybrids of Ir(III) Complexes: Effect of the Number of Peptide Units on Anticancer Activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Haribabu Jebiti, Yuichi Tamura, Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, and Shin Aoki
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] Design and Synthesis of Supramolecular Phosphatase Mimics Formed by the Self-Assembly of Monoalkylated Bis(Zn2+-cyclen) Complex, Copper and Functionalized Diimide Units (2020)
  • 著者名/発表者名: Akib Bin Rahman, Yuya Miyazawa, Shin Aoki
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] カルシウム依存的ながん細胞死を誘導するシクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドの設計、合成および生物学的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横井健汰、Balachandran Chandrasekar、青木伸
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] BNCT用ポリアミン誘導体の設計・合成および生物学的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田大貴、田中 智博、鈴木 実、櫻井 良憲、青木伸
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] 放射線防護活性を有する2-pyrrolone類縁体の設計、合成、活性評価及び標的分子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤秀哉、越智進太郎、水野皓介、氏田将平、多田佳寿美、松下洋輔2、出口雄一、鈴木啓司、田中義正、植田弘師、稲葉俊哉、細井義夫、森田明典、青木伸
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会(オンライン)
• [学会発表] Design and Synthesis of Cyclometalated Iridium (III) Complex-Peptide Hybrids that Induce Paraptosis of Cancer Cells, (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki
  • 学会等名: Webinar on Dementia Congress, Biotechnology Congress, Chemistry and Toxicology Congress 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Design and Synthesis of Cyclometalated Iridium(III) Complex-Chromophore Hybrids that Have Long Emission Lifetimes Based on a Reversible Electronic Energy Transfer (REET) Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki, Ayami Kazama, Kenta Yokoi, Yasuyuki Yamada, and Junpei Yuasa
  • 学会等名: 錯体化学会第70回討論会(オンライン)
• [学会発表] Design, Synthesis and Anticancer Activity of Bis-, and Mono(Cationic Peptide) Hybrids of Cyclometalated Iridium(III) Complexes: Effect of the Number of Peptide Units on Anticancer Property (2020)
  • 著者名/発表者名: Haribabu Jebiti, Kenta Yokoi,Yuichi Tamura, Chandrasekar Balachandran, and Shin Aoki
  • 学会等名: 錯体化学会第70回討論会(オンライン)
• [学会発表] Amphiphilic Cationic Triscyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids Induce Paraptosis of Cancer Cells via Ca2+ Transfer from ER to Mitochondria (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, and Shin Aoki
  • 学会等名: 錯体化学会第70回討論会(オンライン)
• [学会発表] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Luminescent Cyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids for the Detection and Programmed Cell Death Induction of Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Aoki, Kenta Yokoi, Heribabu Jebiti, Chandrasekar Balachandran
  • 学会等名: 6th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry (Online)
  • 国際学会
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法のための環状ポリアミン誘導体の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田 大貴、田中 智博、鈴木 実、櫻井 良憲、青木 伸
  • 学会等名: 東京理科大学・日本医科大学第7回合同シンポジウム(オンライン)
• [学会発表] 放射線防護活性を有する2-Pyrrolone類の設計、合成、活性評価及び標的探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 秀哉、越智 進太郎、森田 明典、青木 伸
  • 学会等名: 東京理科大学・日本医科大学第7回合同シンポジウム(オンライン)
• [備考] Lighting Up Iridium Complexes
  • URL: https://researchoutreach.org/articles/lighting-up-iridium-complexes/
• [備考] Lighting Up Iridium Complexes (video abstract)
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=CTbNlQSMtA4