PNET発癌に関するシグナル経路の解明 p53, AktとNotch経路間の関連

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18F18758
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
• 研究分担者: CAPODANNO YLENIA 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2018-11-09 – 2021-03-31
• キーワード: p53 / Akt / notch

研究実績の概要

本研究の目的は、希少がんであるヒトの神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; 以下NET）の症例解析とモデルマウスの作製・解析を通じてNETの本態を解明することである。
NETは、神経内分泌細胞に由来する腫瘍であり、膵臓、下垂体、甲状腺、消化管、肺など全身の様々な臓器に生じる。希少がん故にサンプルの収集が難しいことやマウスモデルの開発が遅れていることにより、未だ腫瘍発生機序は十分に解明されていない。我々は、p53標的遺伝子であるPHLDA3遺伝子が、がん遺伝子Aktの抑制因子をコードし、肺と膵臓のNETにおいて、がん抑制遺伝子として機能している事を明らかにした（Cell, 2009、PNAS, 2014）。我々は、PHLDA3が様々な臓器に由来するNET共通のがん抑制遺伝子であると考えており、本研究課題を進めることで、臓器を超えたNET共通のがん抑制メカニズムを解明し、NET研究とそれに続く創薬や治療法開発につなげたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に従い、NET抑制におけるPHLDA3遺伝子の機能を解明することを目的に、臨床医との緊密な連携のもと集めた詳細な臨床情報の付帯したヒトNET臨床サンプルを用いたPHLDA3の遺伝子異常を中心としたゲノム解析と、ヒトNETのゲノム異常を模倣するPHLDA3遺伝子を欠損したNETマウスモデルの解析を進めた。

今後の研究の推進方策

本研究課題では、ゲノム解析と動物実験を行うことで、NETの本態解明を目指す。研究計画に従い、昨年度に引き続いて、NET抑制におけるPHLDA3遺伝子の機能を解明することを目的に、臨床医との緊密な連携のもと集めた詳細な臨床情報の付帯したヒトNET臨床サンプルを用いたPHLDA3の遺伝子異常を中心としたゲノム解析と、ヒトNETのゲノム異常を模倣するPHLDA3遺伝子を欠損したNETマウスモデルの解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Recommendation of long-term and systemic management according to the risk factors in rectal NETs patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Kojima, Yu Chen, Koji Ikeda, Yuichiro Tsukada, Daigoro Takahashi, Shingo Kawano, Kota Amemiya, Masaaki Ito, Rieko Ohki, Atsushi Ochiai.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 2404
  • DOI: DOI: 10.1038/s41598-018-37707-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen, Masahiro Takikawa, Shuichi Tsutsumi, Yoko Yamaguchi, Atsushi Okabe, Mayuna Shibata, Tatsuya Kawase, Akane Sada, Issei Ezawa, Yuhei Takano, Kisaburo Nagata, Yutaka Suzuki, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, Rieko Ohki.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 3532-3542
  • DOI: https://doi.org/10.1111/cas.13796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional loss of p53 cooperates with the in vivo microenvironment to promote malignant progression of gastric cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Junko Ohtsuka, Hiroko Oshima, Issei Ezawa, Ryo Abe, Masanobu Oshima and Rieko Ohki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 108 ページ: 2291
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20572-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 膵神経内分泌腫瘍のがん遺伝子研究ーPHLDA3は膵神経内分泌腫瘍の運命を決定する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永 航平, チン ヨ、大木 理恵子.
  • 雑誌名: 臨床消化器内科（8月号: 特集 膵神経内分泌腫瘍update） 巻: 33 ページ: 1099-1109
• [学会発表] がん抑制遺伝子p53機能喪失とがん微小環境は協調的に胃がん悪性化を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大木理恵子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 下垂体神経内分泌腫瘍で同定されたがん抑制遺伝子PHLDA3変異の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永 航平、山口 陽子、永田 喜三郎、大木 理恵子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分泌性p53標的遺伝子p53PAD7の新規受容体の同定と細胞増殖停止機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 滝川 雅大、石川 冬木、大木 理恵子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 国立がん研究センター研究所、基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html