個体レベルにおけるインスリンシグナル伝達ネットワークとその統合

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18GS0317
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 春日 雅人 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所, 所長 (50161047)
• 研究分担者: 小川 渉 神戸大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40294219) ; 木戸 良明 神戸大学, 大学院・保健学研究科, 准教授 (10335440) ; 田守 義和 神戸大学, 大学院・医学研究科, 戦略的客員教授 (90379397) ; 井上 啓 金沢大学, フロンティアサイエンス機構, 特任准教授 (50397832) ; 中江 淳 慶応義塾大学, 医学部, 特別研究准教授 (00344573) ; 松本 道宏 国立国際医療研究ヤンター, 研究所・臨床薬理研究部, 部長 (90467663)
• キーワード: インスリン / 糖新生 / 遺伝子発現 / 肥満 / 過食 / KLF15 / PDK1

研究概要

ビグアナイド系の抗糖尿病薬であるメトホルミンは、肝臓からの糖新生を抑制することで血糖値を低下させると考えられている。この機序としてメトホルミンによって活性化されるAMPキナーゼの関与が想定されているが、不明の点も多い。これまでに肥満に伴って脂肪組織で発現が低下する転写因子KLF15が、脂肪組織の代謝を制御することを明らかにしてきたが、肝代謝における役割は未検討であった。肝臓特異的にKLF15を欠損するマウスを作製したところ、肝臓における糖新生系酵素の発現ならびに血糖値の低下を認めた。さらに、メトホルミンが糖産生系酵素の発現抑制と共にKLF15の発現を抑制すること、メトホルミンの抑制効果がKLF15の発現により減弱することが明らかとなった。肝臓においてKLF15は、肝糖新生を制御するとともにメトフォルミンの血糖降下作用にも関与する分子であることが明らかとなった。
また、POMCニューロンは摂食の制御に重要な役割を果たしている。インスリンシグナル伝達系のPOMCニューロンにおける役割を検討するため、POMCニューロン特異的PDK1欠損マウスを作製した。本マウスはPOMCの発現低下と過食による体重増加を呈した。PDK1の下流で不活性化される転写因子Foxo1の恒常的活性型変異体のPOMCニューロン特異的な発現もまた、軽度肥満と摂食亢進を示した。PDK1欠損POMCニューロンにおけるFoxo1活性の抑制により、過食、肥満の表現型は消失した。これらの結果より、PDK1-Foxo1経路が、POMCの発現調節と摂食の制御に重要であることが明らかとなった。
これらの他、Cited2ならびにC/EBPbの組織特異的欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Ablation of C/EBP alleviates ER stress and pancreatic β cell failure through the GRP78 chaperone in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., 他
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 120 ページ: 115-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] An increase in the circulating concentration of monocyte chemoattractant protein-1 elicits systemic insulin resistance irrespective of adipose tissue inflammation in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sanshiro Tateya, 他
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 971-979
  • 査読あり
• [雑誌論文] The t-SNAREs syntaxin4 and SNAP23 but not v-SNARE VAMP2 are in dispensable to tether GLUT4 vesicles at the plasma membrane in adipocyte (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawaguchi, 他
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 391 ページ: 1336-1341
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDK1/FoxO1 pathway in POMC neurons regulates Pomc expression and food intake (2010)
  • 著者名/発表者名: Iskandar K, 他
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 298 ページ: E787-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of an alternative promoter of the human PGC-1alpha gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, 他
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 381 ページ: 537-543
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDK1 coordinates survival pathways and beta-adrenergic response in the heart (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito K, 他
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 8689-8694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of intrauterine undernutrition during late gestation on pancreatic β cell mass (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, T., 他
  • 雑誌名: Biomedical Research 30 ページ: 325-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa W
  • 雑誌名: Role of Kruppel-like factor 15 in Adipocytes. In "The biology of Kruppel-like factors"(Springer) ページ: 151-157
• [雑誌論文] Role of KLF15 in regulation of hepatic gluconeogenesis and metformin action
  • 著者名/発表者名: Takashima M, 他
  • 雑誌名: Diabetes (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] STAT3依存性肝糖新生調節における小胞体ストレスの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田智子、井上啓
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 就実大学
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Regulation of hepatic lipid metabolism by transcription factor Stra13 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, 他
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] Transcriptional regulation of hepatic energy metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa W
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] 摂食・エネルギー代謝調節におけるシグナル伝達分子の視床下部弓状核ニューロン特異的な役割の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中江淳, 他
  • 学会等名: 第24回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-01-23
• [学会発表] 脂肪細胞における脂肪滴蓄積形態とエネルギー代謝 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田守義和
  • 学会等名: 第30回日本肥満学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松(浜松)
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] Brain PDK1 and TSC2 KO (2009)
  • 著者名/発表者名: 中江淳, 他
  • 学会等名: 第30回 日本肥満学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] メトホルミンはKLF15の発現抑制を介して肝糖産生を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 高嶋基嗣, 他
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] SREBP1cの転写制御におけるStra13の重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 衣斐亜希, 他
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] AMPキナーゼを介したKLF15の細胞内局在制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 千賀陽子, 他
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] 膵β細胞におけるmTORシグナルとミトコンドリア機能の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小柳真希, 他
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 摂食エネルギー代謝調節におけるPOMCおよびAGRPニューロンTSC2の役割の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曹永恒, 他
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 摂食エネルギー代謝調節におけるPOMCおよびAGRPニューロンTSC2の役割の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曹永恒, 他
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2009-04-23