神経因性疼痛発症メカニズムの解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18GS0319
• 研究種目: 学術創成研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井上 和秀 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80124379)
• 研究分担者: 津田 誠 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40373394) ; 齊藤 秀俊 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (90444794) ; 中塚 映政 関西医療大学, 保健医療学部, 教授 (30380752)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2010
• キーワード: 脳神経疾患 / 痛み / シグナル伝達 / ミクログリア / アストロサイト

研究概要

モルヒネも効き難い神経因性疼痛の発症メカニズムとして、我々は「神経損傷により脊髄内ミクログリアが活性化し、そこに発現するATP受容体P2X4の刺激によりミクログリアから神経栄養因子が放出され、それが神経因性疼痛を引き起こす」ことをすでに報告していた(Nature,2003&2005)。本研究では、ミクログリアがいつ、どこで、どのようにして神経損傷情報を受け取り、何を介して神経因性疼痛を引き起こすのかという本質的な問題の解明を目指した。その結果、損傷神経から放出されたCCL21、それに加えインターフェロンγ、PDGF等のサイトカインを介してミクログリアの活性化が引き起こされることを明らかにした。また、ミクログリア活性化の後にアストロサイトでは転写因子STAT3の活性化が起こり、その結果痛みを引き起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytic P2Y1 receptor is involved in the regulation of cytokine/chemokine transcription and cerebral damage in a rat model of cerebral ischemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kuboyama, H.Harada, H.Tozaki-Saitoh, M.Tsuda, K.Ushijima, K.Inoue.
  • 雑誌名: J Cerebral Blood Flow & Metab ページ: Idoi:10.1038
• [雑誌論文] JAK-STAT3 pathway regulates spinal astrocyte proliferation and neuropathic pain maintenance in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Tsuda, Y.Kohro, T.Yano, T.Tsujikawa, J.Kitano, H.Tozaki-Saitoh, S.Koyanagi, S.Ohdo, R-R Ji, M.W.Salter, K.Inoue.
  • 雑誌名: Brain 134(4) ページ: 1127-1139
• [雑誌論文] P2Y12 receptor-mediated integrin-beta1 activation regulates microglial process extension induced by ATP. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa K, Irino Y, Sanagi T, Nakamura Y, Suzuki E, Inoue K, Kohsaka S.
  • 雑誌名: Glia. 58(7) ページ: 790-801
• [雑誌論文] Role of PAF Receptor in Proinflammatory Cytokine Expression in the Dorsal Root Ganglion and Tactile Allodynia in a Rodent Model of Neuropathic Pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Hasegawa, Y.Kohro, M.Shiratori, S.Ishii, T.Shimizu, M.Tsuda, K.Inoue.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3;5(5) ページ: e10467
• [雑誌論文] P2×7 receptor activation induces CXCL2 production in microglia through NFAT and PKC/MAPK pathways. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Shiratori, H.Tozaki-Saitoh, M.Yoshitake, M.Tsuda, K.Inoue.
  • 雑誌名: J Neurochem. 114(3) ページ: 810-819
• [雑誌論文] Nerve injury-activated microglia engulf myelinated axons in a P2Y12 signaling-dependent manner in the dorsal horn. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Maeda, M Tsuda, H.Tozaki-Saitoh, K.Inoue, H.Kiyama.
  • 雑誌名: Glia 58(15) ページ: 1838-1846
• [雑誌論文] Molecular basis for the dosing time-dependency of anti-allodynic effects of gabapentin in a mouse model of neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Kusunose, S.Koyanagi, K.Hamamura, N.Matsunaga, M.Yoshida, T.Uchida, M.Tsuda, K.Inoue, S.Ohdo.
  • 雑誌名: Mol Pain 6:83
• [雑誌論文] equally contributed. Antidepressants inhibit P2×4 receptor function : a possible involvement in neuropathic pain relief. (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Nagata, T.Imai, T.Yamashita, H.Tozaki-Saitoh, M.Tsuda, K.Inoue.
  • 雑誌名: Mol Pain 5:20
• [雑誌論文] Activation of cytosolic phospholipase A2 in dorsal root ganglion neurons by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II after peripheral nerve injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: S.Hasegawa, Y.Kohro, M.Tsuda, K.Inoue.
  • 雑誌名: Mol Pain 5:22
• [雑誌論文] Intrathecal delivery of PDGF produces tactile allodynia through its receptors in spinal microglia. (2009)
  • 著者名/発表者名: J.Masuda, M.Tsuda, H.Tozaki-Saitoh, K.Inoue.
  • 雑誌名: Mol Pain 5:23
• [雑誌論文] Behavioral phenotypes of mice lacking purinergic P2×4 receptors in acute and chronic pain assays. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Tsuda, K.Kuboyama, T.Inoue, K.Nagata, H.Tozaki-Saitoh, K.Inoue.
  • 雑誌名: Mol Pain 5:28
• [雑誌論文] IFN-y receptor signaling mediates spinal microglia activation driving neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Tsuda, T.Masuda, J.Kitano, H.Shimoyama, H.Tozaki-Saitoh, K.Inoue.
  • 雑誌名: Pro.Natl.Acad.Sci.USA 106(19) ページ: 8032-8037
• [雑誌論文] Lyn tyrosine kinase is required for P2X(4) receptor upregulation and neuropathic pain after peripheral nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: M.Tsuda, H.Tozaki-Saitoh, T.Masuda, E.Toyomitsu, T.Tezuka, T.Yamamoto, K.Inoue.
  • 雑誌名: Glia. 56 ページ: 50-58
• [雑誌論文] P2Y12 receptors in spinal microglia are required for neuropathic pain after peripheral nerve injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Tozaki-Saitoh, M.Tsuda, H.Miyata, K.Ueda, S.Kohsaka, K.Inoue.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 28 ページ: 4949-4956
• [雑誌論文] UDP acting at P2Y6 receptors is a mediator of microglial phagocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Koizumi, Y.Shigemoto-Mogami, K.Nasu-Tada, Y.Shinozaki, K.Ohsawa, M.Tsuda, B.V.Joshi, K.A.Jacobson, S.Kohsaka, K.Inoue.
  • 雑誌名: Nature 446 ページ: 1091-1095
• [雑誌論文] Neuronal CCL21 up-regulates microglia P2×4 expression and initiates neuropathic pain development.
  • 著者名/発表者名: Biber K, Tsuda M, Saitoh-Tozaki H, Tsukamoto K, Toyomitsu E, Masuda T, Boddeke H, Inoue K.
  • 雑誌名: EMBO J in press
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type 1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-kB
  • 著者名/発表者名: M.Nishida, M.Ogushi, R.Suda, M.Toyotaka, S.Saiki, N.Kitajima, M.Nakaya, K.-M.Kim, T.Ide, Y.Sato, K.Inoue, H.Kurose.
  • 雑誌名: PNAS in press
• [学会発表] Microglia in pain signalling. (2010)
  • 著者名/発表者名: K Inoue.
  • 学会等名: The 29th Naito Conference : Glia World, invited
  • 発表場所: Kanagawa
  • 年月日: 20101005-20101008
• [学会発表] The function of microglial P2 purinergic receptors in neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: K Inoue.
  • 学会等名: Purine 2010 : Adenine Nucleosides and Nucleotides in Biomedicine, invited syposist
  • 発表場所: Tarragona, Spain
  • 年月日: 2010-05-31
• [学会発表] The role of spinal microglia in neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: K Inoue.
  • 学会等名: The Lecture to enter as Foreign Academicien member of the Royal Academy of Pharmacy of Spain
  • 発表場所: Special Lecture, Madrid
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] The function of microglia in neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: K Inoue.
  • 学会等名: 2009 European Glial Cell Meeting (Euroglia 2009), invited symposist
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 20090900
• [学会発表] Purinergic signaling in microglia in neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: The 22nd Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry (ISN) 2009/APSN 2009, Plenary lecture, invited
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20090800
• [学会発表] Pain signalling through puri- nergic receptors of microglia. (2009)
  • 著者名/発表者名: K Inoue.
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences, symposist invited
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20090700-20090800
• [学会発表] Microglia and mechanisms of neuropathic pain. Gordon Research Conferences (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: Glial Biology : Functional Interactions Among Glia & Neurons, invited
  • 発表場所: Ventura
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] Glial-neuronal interactions in neu-ropathic pain. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: NeuPSIG Satellite Symposium to the Glasgow 2008 World Congress on Pain. Invited
  • 発表場所: London
  • 年月日: 20080800
• [学会発表] P2×4 molecules expressed in microglia involving in neuropathic pain. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: Glasgow 2008 World Congress on Pain, Organizer, Invited
  • 発表場所: Glasgow
  • 年月日: 20080800
• [学会発表] Microglia listening to neurons through purinergic receptors. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: Purines 2008. Plenary lecture, invited
  • 発表場所: Copenhagen
  • 年月日: 20080600-20080700
• [学会発表] Neurons talk with microglia through nucleotides. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue.
  • 学会等名: 7th Dutch Endo-Neuro-Psycho Meeting. Plenary lecture, invited
  • 発表場所: Doorwerth
  • 年月日: 20080600
• [図書] P2Y6-evoked microglial phagocytosis.(In International Review of Neurobiology vol.85 : Advances in Neuropharmacology, ed.)(G.Bagetta, M.T.Corasaniti, T.Sakurada, S.Sakurada) (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Inoue, S.Koizumi, A.Kataoka, H.Tozaki-Saitoh, M.Tsuda.
  • 総ページ数: 159-163
  • 出版者: Burlington : Academic Press
• [図書] P2 Purinergic Receptor.(Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology : Neural Signaling Mechanisms.)(Volume Editor : K.Mikoshiba, Total editor : Abel Lajtha) (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 361-374
  • 出版者: Springer Sciencep Business Media, New York
• [図書] ATP receptors in the pain signaling : Glial contribution in neuropathic pain.(In Interaction between neurons and glia in aging and disease.)(J.O.Malva.) (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 461-474
  • 出版者: Springer
• [図書] How DNA microarray technology contributes to the Retinoid Evaluations.(In "Vitamin A: New Research")(Ingrid T.Loesing) (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Tanabe H, Shinozaki Y, Koyano S, Kagechika H, Shudo K, Ozawa S, Sawada J, Ohno Y, Inoue K.
  • 総ページ数: 71-92
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [図書] 生理活性ヌクレオチド・ヌクレオシド(In New薬理学)(田中千賀子、加藤隆一編) (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 147-149
  • 出版者: 南江堂
• [図書] P2X receptors in Sensory Neurons.(In The Nociceptive Membrane (Current Topics in Membrane, vol.57)(Uhtaek Oh.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Inoue K.
  • 総ページ数: 277-310
  • 出版者: Academic Press, London
• [図書] ATP receptors of microglia involved in pain.(In Purinergic signaling in neuron-glia interaction (Novartis Foundation Symposium 276)) (2006)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 263-281
  • 出版者: John Wiley & Sons, Ltd, Chichester
• [図書] ATP(痛み研究のアプローチ)(河谷正仁編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 153-162
  • 出版者: 真興交易(株)医書出版部
• [図書] Role of P2X receptors in pain.(In Translational Pain Research : From Mouse to Man)
  • 著者名/発表者名: E.Toulme, M.Tsuda, B.S.Khakh, K.Inoue
  • 出版者: CRC Press, in press
• [図書] Pain and purinergic signaling. In Synaptic processes in the nervous system : the role of glial cells : BRAIN RESEARCH REVIEWS(edited by Joachim W.Deitmer, Christian Steinhauser.)
  • 著者名/発表者名: M.Tsuda, H.Tozaki-Saitoh, K.Inoue
  • 出版者: in press
• [図書] Role of purinergic receptors in neuroprotection.(In Purine and Pyrimidine Receptor : Advances in Pharmacology)(edited by Kenneth A.Jacobson and Joel Linden)
  • 著者名/発表者名: H.Tozaki-Saitoh, M.Tsuda, K.Inoue
  • 出版者: in press
• [備考] 2007年のNature論文は、NHK、毎日新聞、読売新聞や、共同通信社、西日本新聞などで紹介され、社会的なインパクトを与えた。
• [備考] 2008年2月19日に共同通信社が、我々の研究成果「抗うつ薬が動物でもヒトでも神経因性疼痛を抑制すること」を発信した。
• [備考] 2009年のProc.Natl.Acad.Sci.USA論文は、NHK、朝日新聞、毎日新聞、読売新聞、共同通信社、西日本新聞などで紹介され、社会的なインパクトを与えた。
• [備考] ホームページ
  • URL: http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/
• [産業財産権] ジアゼピンジオン誘導体 (2009)
  • 発明者名: 井上和秀, 他
  • 権利者名: 日本ケミファ株式会社
  • 産業財産権番号: 特許出願,特願2009-022242
  • 出願年月日: 2009-02-03