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2020 年度 実績報告書

グルタチオン放出を介したNLRP3インフラマソームの新規活性化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02098
研究機関熊本大学

研究代表者

澤 智裕  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756)

研究分担者 津々木 博康  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40586608)
小野 勝彦  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80573592)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードNLRP3インフラマソーム / グルタチオン / 超硫黄分子 / レドックス / 自然炎症
研究実績の概要

インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン3リン酸(ATP)による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン(GSH)の細胞外への放出を促進し、それによって、これまでに報告されたカリウム放出とは異なる新規な経路でインフラマソームの活性化に関わることを示す予備結果を得た。本研究ではGSH放出を介したインフラマソーム活性化の機序とその生理・病態生理の意義の解明を目指す。本年度は、(1)インフラマソーム活性化プロセスにおけるグルタチオン排出の作用点の解析、(2)インフラマソーム複合体形成へのグルタチオン排出の影響、を解析した。マウス骨髄由来マクロファージをLPSとATPで刺激する系において、細胞外にグルタチオンを添加すると、NLRP3へのNEK7の結合が阻害されることがわかった。また、このとき同時に細胞外にカリウムを添加しても、グルタチオンの細胞外排出は阻害されなかったことから、カリウム排出とグルタチオン排出は独立して起こっていることが示された。細胞内グルタチオンの減少が、どのようにインフラマソームを活性化しているか、その分子機構の解明が待たれる。一方、過剰なインフラマソームの活性化は痛風炎をはじめとする多くの炎症性疾患の進展に関わることが知られている。インフラマソームの活性化において、細胞内の超硫黄を補完するアプローチは新しい抗炎症戦略としても期待される。前年度までに得られた結果とまとめて、論文発表した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation.2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang, T., Tsutsuki, H., Islam, W., Ono, K., Takeda, K., Akaike, T., Sawa, T.
    • 雑誌名

      Redox Biol.

      巻: 41 ページ: 101930

    • DOI

      10.1016/j.redox.2021.101930

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Enzymatic regulation and biological functions of reactive cysteine persulfides and polysulfides.2021

    • 著者名/発表者名
      Sawa, T., Motohashi, H., Ihara, H., and Akaike, T.
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 10 ページ: 1245

    • DOI

      10.3390/biom10091245

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Preparation of biodegradable PLGA-nanoparticles used for pH-sensitive intracellular delivery of an anti-inflammatory bacterial toxin to macrophages.2020

    • 著者名/発表者名
      Harada, A., Tsutsuki, H., Zhang, T., Lee, R., Yahiro, K., Sawa, T., Niidome, T.
    • 雑誌名

      Chem. Pharm. Bull.

      巻: 68 ページ: 363-368

    • DOI

      10.1248/cpb.c19-00917

    • 査読あり
  • [学会発表] 活性硫黄による自然炎症の制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      澤 智裕
    • 学会等名
      第47回日本毒性学会学術年会

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公開日: 2021-12-27  

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