パーキンソン疾患に挑むケミカルバイオロジー

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02099
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 井本 正哉 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60213253)
• 研究分担者: 斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996) ; 野田 展生 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (40396297)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: パーキンソン疾患 / オートファジー / 相分離

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)は様々な運動障害を引き起こす神経変性疾患であるが、発症機構は不明で根本的治療薬は開発されていない．我々はPD治療薬シードの開発とそれを用いたケミカルバイオロジーの研究手法でPD発症機構の解析を目的とした．これまでに3化合物を取得し，それぞれについて解析を進めてきたが，このうちPDのバイオ マーカーを指標にしたスクリーニングから得られたBRUP-1については昨年度でほぼ解析を終了したことから，今年度は引き続き細胞内凝集タンパク質のクリアランスを誘導するSO286とSMK-17について解析を行った．
SMK-17はオートファジーを誘導する化合物であり，昨年度までにオートファジー誘導剤の作用機序をケミカルゲノミクスの手法で解析してきた．さらに今年度は得られたデータを主成分分析した結果，SMK-17はPKCに強く依存してオートファジーを誘導することが示唆され，実際にPKCの活性化を介してTFEBの核内移行を誘導し，オートファジーを促進することを見出した．
いっぽう，これまでにSO286の標的タンパク質(SOBP)が液-液相分離(LLPS)を誘導する可能性を示した．今年度は，細胞内でSOBPによって形成される斑点が実際に液滴であることをFRAPアッセイによって確認した．さらにSOBPを過剰発現させた神経細胞にSO286を添加すると，SOBP液滴の数および液滴面積が増加した．また， SOBP液滴がin vitroおよび細胞レベルでα-シヌクレインを取り込むことを見出した．このことから，SO286はSOBPに結合してそのLLPS誘導を促進し，形成されたSOBP液滴にα-シヌクレインを取り込んで分解する可能性が示唆された．

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A chemical genomics-aggrephagy integrated method studying functional analysis of autophagy inducers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataura T, Tashiro E, Nishikawa S, Shibahara K, Muraoka Y, Miura M, Sakai S, Katoh N, Totsuka M, Onodera M, Shin-ya K, Miyamoto K, Sasazawa Y, Hattori N, Saiki S, and Imoto M.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 7 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1794590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Miclxin, a Novel MIC60 Inhibitor, Induces Apoptosis via Mitochondrial Stress in β-Catenin Mutant Tumor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Hiroaki、Muroi Makoto、Kondoh Yasumitsu、Ishikawa Shumpei、Kakeya Hideaki、Osada Hiroyuki、Imoto Masaya
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 15 ページ: 2195～2204
  • DOI: 10.1021/acschembio.0c00381
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRUP‐1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataura Tetsushi、Saiki Shinji、Ishikawa Kei‐ichi、Akamatsu Wado、Sasazawa Yukiko、Hattori Nobutaka、Imoto Masaya
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 155 ページ: 81～97
  • DOI: 10.1111/jnc.14997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of “heat shock metabolites” produced by thermotolerant actinomycetes in high-temperature culture (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Shun、Kato Wataru、Ikeda Hiroaki、Katsuyama Yohei、Ohnishi Yasuo、Imoto Masaya
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 73 ページ: 203～210
  • DOI: 10.1038/s41429-020-0279-4
  • 査読あり
• [学会発表] Formycin Aによる去勢抵抗性前立腺がん細胞選択的細胞死誘導 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武井 智暉, 濱村 祐輝, 本郷 周, 小坂 威雄, 大家 基嗣, 井本 正哉
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会