| 研究課題/領域番号 |
18H02274
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
細川 雅史 北海道大学, 水産科学研究院, 教授 (10241374)
|
|---|
| 研究分担者 |
岡松 優子 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (90527178)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | 海洋性カロテノイド / 生活習慣病予防 / アポカロテノイド / フコキサンチン開裂物 / 抗炎症作用 |
|---|
| 研究実績の概要 |
(1) 褐藻由来のカロテノイドであるフコキサンチンが肥満誘導マウスの内臓脂肪蓄積を抑制するとともに、これまで報告してきたように肝臓および白色脂肪組織において代謝物のフコキサンチノールとアマロウシアキサンチンAの蓄積を確認した。さらに本研究ではLC-MSを用いた分析により、新たな代謝物としてフコキサンチノールの開裂物であるパラセントロンを同定した。パラセントロンは、肝臓や白色脂肪組織に加え、腎臓や骨格筋組織、血清中にも検出された。
(2) パラセントロンは、活性化マクロファージに対して炎症性のサイトカインであるIL-6やIL-1bのmRNA発現の抑制およびタンパク質分泌の低下効果を示し、炎症に対する抑制効果が示された。
さらに、パラセントロン処理した3T3-L1脂肪細胞を炎症刺激した場合、その培養液によるマクロファージの遊走性がカロテノイド未処理と比較して抑制された。このことから、パラセントロンは脂肪細胞とマクロファージの遊走に関わる相互作用を制御することが示唆された。
(3) パラセントロンに加え、化学合成によって調製したフコキサンチノール開裂物であるapo-10’-fucoxanthinal等にも炎症因子の産生抑制効果が認められた。一方、β-caroteneの開裂物であるβ-apo-8’-carotenal には効果がみられず、フコキサンチンの部分構造が抗炎症作用発現に重要であることが明らかとなった。
(4) フコキサンチンの抗肥満作用発現に関わるエネルギー消費組織の褐色脂肪における増生メカニズムをハムスターを用いて検討した。その結果、前駆褐色脂肪細胞は自己分泌因子を介して自身の分化を促進し、その分化は白色脂肪細胞から分泌される傍分泌因子により抑制されることを見出した。次世代シーケンスにより網羅的な遺伝子解析を行い、候補因子として数種類の増殖調節因子を見出した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
H30年度は、これまでに抗肥満作用を見出しているフコキサンチンの新たな生体内代謝物として、炭素6,7位間の開裂物であるパラセントロンを同定した。また、他のフコキサンチン開裂物の存在も推測されることから、今年度も引き続き同定を進める計画である。本研究により、フコキサンチンはフコキサンチノールへと変換され吸収された後、一部アマロウシアキサンチンAに代謝され開裂することが推察され、開裂物は肝臓や白色脂肪組織に加え、骨格筋や血清中からも検出された。パラセントロンが活性化マクロファージに対して炎症因子の産生を抑制することも見出されたことから、抗肥満作用機構の一つであることが推察される。さらに、マクロファージの遊走に関わる脂肪細胞との相互作用制御を示唆する結果を得ており、各組織に蓄積したパラセントロンが組織、細胞間の相互作用にも影響をおよぼすことが予想される。フコキサンチンに加え他の海洋性カロテノイドについても、化学処理で調製した開裂物がマクロファージに対して炎症因子産生を抑制したことから、本年度の研究では生体内での開裂物の同定が期待される。
一方、抗肥満作用機構の新たなターゲットとして注目している褐色脂肪の増生メカニズムの検討において、前駆褐色脂肪細胞からの自己分泌因子による促進と白色脂肪細胞の分泌因子による抑制機構を見出し、新たな組織間相互作用を明らかにできた。今後、褐色脂肪細胞の増生に関わるカロテノイド代謝物の影響を調べることで、新たな分子機構の解明につながると考える。
海洋性カロテノイドの新たな健康機能として注目する非アルコール性脂肪肝への予防効果の検討については、引き続きモデル系を確立し評価すべく検討を続ける。
以上、現在までの進捗状況として、当初の計画通りおおむね順調に進んでいると考える。
|
| 今後の研究の推進方策 |
本研究の目的は、海洋性カロテノイドの新規代謝物を同定し、臓器や細胞蓄積の特徴を明らかにするとともに、生活習慣病の発症に関わる臓器・細胞間相互作用に対するカロテノイド代謝物の新規制御機構を解明することである。H31年度も海洋性カロテノイドを投与したマウスから新規カロテノイド代謝物の同定と臓器・細胞蓄積量の分析を進める。また、カロテノイド代謝物の生活習慣病予防機構として、脂肪組織や肝臓、骨格筋などの生活習慣病発症と関連の深い組織実質細胞間のネットワーク因子やマクロファージなどの免役細胞との臓器・細胞連関制御機能の解明を目指し、制御因子の特定や共培養細胞モデルを使った検証に取り組む。
一方、疾病発症に組織細胞連関の破綻が密接に関わっていることが知られている非アルコール性脂肪肝に対して、海洋性カロテノイドの予防機能を明らかにすることを目的とし本年度も引き続き検討を進める。
また、これまでフコキサンチンの抗肥満作用を明らかにし、その作用機構として白色脂肪組織におけるミトコンドリア増生や褐色脂肪組織の活性化の重要性を見出してきた。その制御に関わる褐色脂肪細胞の増生に関わる調節因子を見出すとともにアポカロテノイドによる制御機能の解明をはかる。これにより、海洋性カロテノイドの生活習慣病に対する新たな予防機構を明らかにし、健康増進に向けた水産物利用のための基礎知見の集積を目指す。
|
