| 研究課題/領域番号 |
18H02338
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
チェンバーズ ジェームズ 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (00621682)
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| 研究分担者 |
内田 和幸 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (10223554)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / 神経病理学 / 比較病理学 / 獣医学 / Tau / α-synuclein / アルツハイマー病 / パーキンソン病 |
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| 研究実績の概要 |
（１）動物における加齢性神経変性疾患の研究
アルツハイマー病に関連する加齢性のタウ蛋白質蓄積は、これまでヒトとネコ科動物でのみ確認されていた。本研究では、アシカ科の動物の脳において加齢性にタウ蛋白質が蓄積することを発見し、その病態を解析した。すなわち、アシカ科の高齢個体では大脳皮質にβアミロイドが沈着し老人斑を形成するとともに、神経細胞内において過剰にリン酸化したタウ蛋白質が蓄積し神経原線維変化が観察された。また、ヒトのアルツハイマー病と同じ部位においてタウ蛋白質がリン酸化されることを確認した。
（２）動物における遺伝性神経変性疾患の研究
猫のニーマンピック 病の原因遺伝子変異（SMPD1 c.1017G>A）を同定した。同遺伝子は、ヒトのニーマンピック 病A型の原因遺伝子と相同であり、同疾患では酸性スフィンゴミエリナーゼ蛋白質が欠損することが知られていた。本研究では、猫においてもスフィンゴミエリナーゼ蛋白質が欠損し、ヒトと同様の病変を形成することを明らかにした。本研究成果について学会発表および論文発表した。また、新規の遺伝子変異として動物の遺伝性疾患データベースに登録した（https://omia.org/OMIA001795/9685/）。
（３）異なる動物種および蛋白質間における異常蛋白質凝集の相互作用
ヒトの変異型タウ蛋白質を過剰発現するマウスの脳において、マウスの野生型αシヌクレインが凝集することを発見し、そのメカニズムを解析した。脳におけるタウ蛋白質の蓄積とともに、可溶性のαシヌクレイン単量体が減少し、不溶性のリン酸化αシヌクレイン多量体が増加することを明らかにした。また、リン酸化タウとリン酸化αシヌクレインが同じ領域に観察され、同部位に活性化型リン酸化酵素の発現がみられたことから、2つの異なる蛋白質の相互作用により、リン酸化および凝集が促進することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アシカ科の動物の脳におけるリン酸化タウの蓄積を新たに発見したことで、効率よく研究を進めることができた。これまでの研究からβアミロイドが沈着するがリン酸化タウが蓄積しない動物(イヌ)およびβアミロイドが沈着しないがリン酸化タウが蓄積する動物（ネコ）を同定しており、アシカ科の動物ではβアミロイドが沈着し、さらにリン酸化タウが蓄積することを明らかにした。今後、こららの動物種の脳を比較することで、2つの蛋白質の関連性を解析する。遺伝性の神経変性疾患については、ニーマンピック病の遺伝子変異を新たに同定することができた。サンプルが少ないため研究が困難であったが、効率よく遺伝子解析をすることができたことが研究の推進につながった。マウスを用いた実験については、現在２種類のモデルを解析しており、多角的に病態を解析することで病態を明らかにできるのではないかと考えている。本年度は、2つのモデルの脳における病理所見について国際学会で発表し、そのうちの1つのモデルの病態解析を終えている。現在、その内容を学術誌に投稿しており、次年度はもう1つのモデルの病態解析を進める予定である。以上のことから、概ね順調に研究が進展していると考えた。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）動物における加齢性神経変性疾患の研究
アシカ科動物の脳における神経原線維変化の分布および構成するタウ蛋白質のアイソフォームを解析する。次に、なぜアシカ科の動物の脳においてタウ蛋白質が過剰にリン酸化されるのかを明らかにするために、リン酸化酵素の活性化状態を調べるとともに、タウ蛋白質のアミノ酸配列を同定し、他の動物種と比較する。さらに、神経変性疾患に関連する他の蛋白質について、様々な動物種の脳における凝集の有無、およびその原因を探索する。
（２）動物における遺伝性神経変性疾患の研究
ヒトのカナバン病の原因遺伝子と相同の遺伝子変異に関連した猫の脳病変について解析する。現在、遺伝子解析と病理学的な解析を概ね終えており、臨床像に関するデータを収集してから論文投稿をする予定である。
（３）異なる動物種および蛋白質間における異常蛋白質凝集の相互作用
ヒト変異型タウ蛋白質を過剰発現する2種類のモデルマウスを用いて、ヒト型タウ蛋白質の蓄積に関連したマウス型αシヌクレインの凝集メカニズムを解析する。具体的には、リン酸化酵素の活性化状態およびαシヌクレイン蛋白質のユビキチン化を調べる。また、複数の動物種の脳組織から抽出した凝集蛋白質をマウスの脳に接種し、異種蛋白質間の相互作用を解析する。
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