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2018 年度 実績報告書

哺乳類特異的な社会適応性発達メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02356
研究機関麻布大学

研究代表者

茂木 一孝  麻布大学, 獣医学部, 准教授 (50347308)

研究分担者 守口 徹  麻布大学, 生命・環境科学部, 教授 (10512006)
宮内 栄治  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (60634706)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード母子関係 / オキシトシン / 帯状回皮質 / 発達 / 社会行動 / 社会記憶 / 人工哺乳
研究実績の概要

本研究は哺乳類動物の“社会適応性”が母性因子によって発達するメカニズム解明を目指す。申請者はこれまで社会性に重要なオキシトシン(OT)神経系の幼少期機能に着目し、幼若マウスの帯状回皮質におけるOT受容体(OTR)数は成長したマウスより多く、この部位へのOT分泌は何らかの母性因子によって促進されること、OT阻害剤を徐放する薄いシートを幼若期に帯状回皮質にインプラントすると成長後に社会性が低下することなどを見出してきた。まずこの幼少期OT神経系による組織化作用の実証に向けて、抑制性Gタンパク質が共役したDREEDs-Giシステムを用い、OTR-CreマウスのOT受容体活性を幼若期特異的に抑制した場合の成長後の社会性を調べる実験を進めている。幼若マウスへのDREEDs-Gi導入には成功しているが、幼若マウス脳への領域特異的なウィルスベクター注入には難しさがあり、例数追加に苦労している部分がある。そこで視点を変えた実験も開始した。OT阻害剤シート実験では成長後に帯状回皮質OTRの減少も見出している。またOTR-CreマウスではそもそもOTR機能低下が考えられることから、成熟OTR-Creマウス帯状回皮質のOTR活性をDREEDs-Gqシステムを用いて活性化してみるものである。現在のところ成熟OTR-Creマウスは通常よりも社会的親和性が減少することを見出している。社会性発達に重要な母性因子の探索としては、まず幼若期の撫で刺激に着目している。そこで脊髄後根神経節の撫で感覚神経に特異的に発現するMrgprb4分子のプロモータ下流にCre遺伝子を挿入したMrgprb4-Creマウスを準備した。このマウスの幼若期にDREEDs-Giを導入し、撫で感覚を幼若期特異的に抑制したところ、痛みの閾値が低下して痛覚過敏になるということを見出している。社会行動変化に関しては現在例数を追加中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

幼若OTR-Creマウスの帯状回皮質にDREEDs-Giを導入し幼若期のOTR機能を幼若期特異的に抑制する実験系は、幼若マウス脳への領域特異的にウィルスベクターを導入する技術的難しさもあり、例数の積み上げには苦労している。しかし、その替わりに成熟マウスの帯状回皮質活性をDREEDs-Gqで活性化させる実験もスタートさせている。母性因子の探索としては、Mrgprb4-CreマウスとDREEDs-Giシステムを用い、幼少期に母からの撫で刺激が脳内に伝達されない場合に成長後のマウスのフェノタイプを調べる実験がほぼ予定通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

社会性発達に関わる神経系としては、昨年度からの実験を継続しつつ、幼少期OT神経系以外の新たな神経系の探索も開始する。これまでの研究から母性行動時に機能する神経細胞は、幼少期に母性因子から影響を受けている可能性が極めて高い。まずはこの標的細胞を探索するため、Targeted Recombination in Active Populations (TRAP)遺伝子改変マウスを用いる。このマウスでは4-OHTという薬物存在下でのみ、刺激によって活性化した細胞内で最初期遺伝子プロモーター下流のCreERが翻訳され、そのため蛍光タンパク質Tomatoが長期的に発現する。つまり仔マウスに4-OHTを投与した直後に母と再会させる、または筆による撫で刺激などを与えれば、その際に活性化した細胞にTomatoが長期発現する。そのマウスが成長後、自身の産んだ仔マウスに母性行動を示した後に脳をサンプリングし、二重免疫染色法によって母性行動発現によって活性化するマーカーのc-FosとTomatoの2つを共発現しているものが標的細胞だと考えられる。母性因子の解析としては、撫で感覚以外に母乳にも着目して実験を進める。OTは射乳を促す末梢作用をもつため、母の血中OT濃度は高いが、母乳中濃度はさらに高い。生体バリアが未発達な新生仔では母乳中OTが中枢まで達し、幼少期OT神経系に作用する可能性が充分考えられる。これまでの人工乳には母からのホルモン成分などは考慮されていないため、人工乳にOTを含有させて飼育した場合に成長後の社会性の変化を解析する予定である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] NYU School of Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      NYU School of Medicine
  • [雑誌論文] Responses to pup vocalizations in subordinate naked mole-rats are induced by estradiol ingested through coprophagy of queen’s feces.2019

    • 著者名/発表者名
      A. Watarai, N. Arai, S. Miyawaki, H. Okano, K. Miura, K. Mogi, T. Kikusui
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

      巻: 115(37) ページ: 9264-9269

    • DOI

      10.1073/pnas.1720530115.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Early weaning increases anxiety via brain-derived neurotrophic factor signaling in the mouse prefrontal cortex.2019

    • 著者名/発表者名
      T. Kikusui, N. Kanbara, M. Ozaki, N. Hirayama, K. Ida, M. Tokita, N. Tanabe, K. Mitsuyama, H. Abe, M. Yoshida, M. Nagasawa, K. Mogi.
    • 雑誌名

      Scientific reports

      巻: 9(1) ページ: 3991

    • DOI

      10.1038/s41598-019-40530-9.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sex differences in olfactory-induced neural activation of the amygdala.2018

    • 著者名/発表者名
      T. Kikusui, M. Kajita, N. Otsuka, T. Hattori, K. Kumazawa, A. Watarai, M. Nagasawa, A. Inutsuka, A. Yamanaka, N. Matsuo, H. E. Covington III, K.Mogi
    • 雑誌名

      Behavioral Brain Research

      巻: 346 ページ: 96-104

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2017.11.034

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of Canine Oxytocin Receptor Gene Polymorphism on the Successful Training of Drug Detection Dogs.2018

    • 著者名/発表者名
      A. Konno, S. Yabuta, M. Inoue-Murayama, A. Tonoike, M. Nagasawa, K. Mogi, T. Kikusui
    • 雑誌名

      The Journal of Heredity

      巻: 109(5) ページ: 566-572

    • DOI

      10.1093/jhered/esy012.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Female mice exhibit both mate and social preferences for vocalizing males.2018

    • 著者名/発表者名
      K. Nomoto, M. Ikumi, M. Otsuka, A. Asaba, N. Koshida, K. Mogi, T. Kikusui
    • 雑誌名

      Integrative Zoology

      巻: 13(6) ページ: 735-744

    • DOI

      10.1111/1749-4877.12357.

    • 査読あり
  • [学会発表] Oxytocin modurates emotional tears.2019

    • 著者名/発表者名
      T. Kikusui, K. Murata, T. Imada, K. Jin, N. Kanemaki, K. Nishimori, K. Mogi, M. Nagasawa, S. Nalamura, K. Tsubota
    • 学会等名
      The Third Sino-Japan Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology
    • 国際学会
  • [学会発表] Social communicative ability in a mouse autism model.2019

    • 著者名/発表者名
      R. Kato, A. Machida, K. Nomoto, N. Hiroi, K. Mogi, T. KIkusui
    • 学会等名
      The Third Sino-Japan Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology
    • 国際学会
  • [学会発表] Social Transmission of Maternal Behavior2018

    • 著者名/発表者名
      Ioana Carcea, Rumi Oyama, Joyce Mendoza, Daniel Ramos, Naomi Lopez, Kazutaga Mogi, Takefumi Kikusui, Regina Sullivan, Robert Froemke
    • 学会等名
      The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • [学会発表] Inhibition of corticosterone synthesis with metyrapone reduces pro-social behavior in rats2018

    • 著者名/発表者名
      Madoka Nakamura, Yuri Sugano, Kazutaka Mogi, Peggy Mason, Takefumi Kikusui
    • 学会等名
      The 78th Annual Meeting of the Japanese Society for Animal Psychology
  • [学会発表] Social communicative ability in a mouse autism model2018

    • 著者名/発表者名
      Risa Kato, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Noboru Hiroi, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui
    • 学会等名
      The 78th Annual Meeting of the Japanese Society for Animal Psychology
  • [学会発表] 早期離乳マウス由来の糞便細菌叢はストレス応答性の発達に影響を与える2018

    • 著者名/発表者名
      上村いつか、土屋 範晃、田村 奏美、上杉 愛海、竹内 直志、宮内 栄治、茂木 一孝、大野 博司、菊水 健史
    • 学会等名
      第161回日本獣医学会学術集会
  • [学会発表] マウスの内側前頭前皮質(mPFC)から視床室傍核(PVT)への投射は母性行動を低下させる2018

    • 著者名/発表者名
      目黒拓也、度会晃行、犬束歩、茂木一孝、菊水健史
    • 学会等名
      第161回日本獣医学会学術集会
  • [学会発表] 長期的・短期的な母乳授乳経験とオキシトシンホルモンが母親の情動知覚処理に与える影響2018

    • 著者名/発表者名
      松永倫子、菊水健史、茂木一孝、永澤美保、大山瑠泉、明和政子
    • 学会等名
      日本心理学会第82回大会
  • [学会発表] マウスの発達研究からみる触覚コミュニケーションの役割2018

    • 著者名/発表者名
      茂木一孝
    • 学会等名
      日本発達心理学会第30回大会
    • 招待講演

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公開日: 2019-12-27  

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