Med26による新規転写制御機構と腫瘍性疾患との関わりについての解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02378
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 転写制御 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体

研究実績の概要

タンパク質をコードするすべての遺伝子やnon-coding RNA 遺伝子はRNA ポリメラーゼII（Pol II）によって転写される。近年、非常に多くのヒトの遺伝子で、転写開始直後にPol IIがプロモーター近傍で一時停止していることが明らかになり、遺伝子発現の制御において転写開始後のプロセス（伸長、終結）が非常に重要な役割を果たしていることがわかってきた。Pol IIの一時停止が解除されPol IIが新生RNAの合成を再開するためにはP-TEFbやELL/EAFなどの転写伸長因子の働きが必要である。
これまでに、申請者はメディエーター複合体のサブユニットMed26 が、転写伸長因子複合体Super elongation complex（SEC）をc-Myc やHsp70 などの腫瘍関連遺伝子領域に、Little elongation complex（LEC）をsmall nuclear RNA（snRNA）遺伝子領域にリクルートし、それらの遺伝子の転写開始後のプロセスを制御することを明らかにしてきた。【Takahashi H, et. al. Cell 146(1), 2011】【Takahashi H, et. al. Nat Commun 6, 5941, 2015】。さらに、最近の解析によって、Med26 はLEC と共に核内ボディCajal bodies（CBs）に局在し、snRNA遺伝子に加えて、複製依存性ヒストン遺伝子などのmRNAにポリAの無い遺伝子の転写終結を制御することを明らかとした。本研究によって、Med26とSECはポリAのあるmRNAの転写を制御する一方で、Med26とLECはポリA の無い遺伝子の転写を制御することが明らかとなった【Takahashi H, et al. Nat Commun, 11(1):1063, 2020】。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究によって、Med26とSECが共役してc-MycなどのmRNAにポリAのある遺伝子の発現を制御する一方で、Med26とLECは共役してsnRNA遺伝子や複製依存性ヒストン遺伝子などのmRNAにポリAのない遺伝子の発現を制御することがわかった【Takahashi H, et al. Nat Commun, 11(1):1063, 2020】。このように、Med26はSECとLECを使い分けることによって、異なる遺伝子の発現を制御することが明らかとなった。

今後の研究の推進方策

Med26の機能を阻害すると、さまざまな細胞の増殖が抑制されることから、Med26はSECやLECを遺伝子領域にリクルートすることによって、がん細胞や白血病細胞などの腫瘍細胞の増殖を促進することが考えられる。SECの標的遺伝子の腫瘍関連遺伝子c-MycやHsp70に加えて、LECの標的遺伝子のsnRNAやヒストン遺伝子の発現上昇も、がんの進展に寄与することが示唆されている。
本研究では、がん細胞株や白血病細胞株を用いて、Med26によるSECやLECのリクルートを阻害した際に、細胞増殖や転移などの腫瘍細胞の機能がどのような影響を受けるのかについて解明する。さらに、Med26のコンディショナルノックアウトマウスを用いて、Med26が、細胞増殖が盛んな組織においてどのような役割を果たすのかについて解明する。さらに、Med26がSECとLECを異なる遺伝子領域にリクルートするメカニズムも解明する。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ストワーズ医学研究所
• [雑誌論文] Gain-of-Function MN1 Truncation Variants Cause a Recognizable Syndrome with Craniofacial and Brain Abnormalities. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake N*, Takahashi H, Nakamura K, Isidor B, Hiraki Y, Koshimizu E, Shiina M, Sasaki K, Suzuki H, Abe R, Kimura Y, Akiyama T, Tomizawa SI, Hirose T, Hamanaka K, Miyatake S, Mitsuhashi S, Mizuguchi T, Takata A, Obo K, Kato M, Ogata K, Matsumoto N*
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 106(1) ページ: 13-25
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shank2 binds to aPKC and controls tight junction formation with Rap1 signaling during establishment of epithelial cell polarity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K*, Kojitani N, Hirose H, Yoshihama Y, Suzuki H, Shimada M, Takayanagi A, Yamashita A, Nakaya M, Hirano H, Takahashi H*, Ohno S*
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 31(1) ページ: 107407
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H*, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama I. K, Washburn P. M, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway C.R, Conaway W.J*, Hatakeyama S*
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11(1) ページ: 1063
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-14849-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] メディエーター複合体による転写終結制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀尚, Amol Ranjan, 鈴木 秀文, 阿部 竜太, 廣瀬 智威, 佐々木 和教, 山口 雄輝, 中山 敬一, Joan Conaway, Ronald Conaway, 畠山 鎮次
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] メディエーターは2つの異なる核内凝集体を結びつけることによって転写終結を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 秀文, 阿部 竜太, 安井 七海, 高橋 秀尚
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] クロマチン構造変換を伴った遺伝子発現制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 美穂, 中太 智義, 高橋 秀尚, Robert G.Roeder
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] メディエーター複合体による転写制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀尚
  • 学会等名: 第91回日本遺伝学会
  • 招待講演
• [備考] ホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/