| 研究課題/領域番号 |
18H02406
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 腫瘍免疫 / 細胞骨格 / 低分子量Gタンパク質 / 分子標的 |
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| 研究実績の概要 |
1. インターフェロン誘導性遺伝子（Interferon stimulated genes: ISGs）はがん細胞の免疫回避を促進し腫瘍の悪性化に寄与することが報告されている。DOCK1は低分子量Gタンパク質Rac1を活性化し細胞骨格制御を介してがん細胞の浸潤・増殖を促進するが、ISGの発現調節にも関わる。本年度は、DOCK1の下流でISGの発現調節に関わるシグナル伝達経路の解析を行い、特定の翻訳後修飾酵素の介在を明らかにした。該酵素は、複数のヒトがん細胞株においてDOCK1遺伝子の欠損によってその活性が低下した。またDOCK1の選択的阻害化合物によっても該酵素の活性が抑制されることから、DOCK1-Racシグナル経路の下流で活性制御されることが明らかになった。該酵素とDOCK1およびRacの機能的相互作用の様式を明らかにするために、三者の発現ベクターを作製した。
2. 複数のヒトがん細胞株を使って2種のDOCK1阻害剤の処理有り無しでマイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い、DOCK1活性に依存して共通に発現変動する遺伝子群を多数同定した。その結果、ISGsの他に、ストレス応答性のアポトーシスに関与する一群の遺伝子がDOCK1シグナル下流で働く可能性が示唆された。
3. 膵臓がんの自然発症モデルKPCマウスにおいて、膵臓特異的にDOCK1を欠損する系統(KPC/DOCK1cKO)を樹立し、野生型と比較してすい臓がんの発症率を長期経過観察している。一部担がんマウスの臓器を摘出し遺伝子発現プロファイルを調べた結果、DOCK1欠損個体に特有の遺伝子発現変化を認めた。また、免疫細胞浸潤プロファイルの顕著な変動が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1. DOCK1を介したISGs発現調節において特定酵素の介在を明らかにした。該酵素とDOCK1およびRacの発現ベクターを作製し、三者の機能的相互作用様式を明らかにする段階に入っている。
2. DOCK1-Racシグナルの下流で機能するストレス応答性のアポトーシスに関与する一群の遺伝子を同定した。
3. 膵臓がん発症モデルKPCマウスにおいてDOCK1に依存した遺伝子発現変動、および臓器への免疫細胞浸潤が判明した。
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| 今後の研究の推進方策 |
・DOCK1の下流で働きISGsの発現調節に関わる酵素の機能について、DOCK1, Racとの会合様式を調べ、機能解析を進める。
・DOCK1-Racシグナルの下流で働くISGs、およびストレス応答性のアポトーシスに関与する一群の遺伝子を欠損するがん細胞株を作製しその表現型を調べる。
・膵臓がん発症モデルKPCマウスにおいてDOCK1発現に依存した免疫細胞の浸潤プロファイルを明らかにする。
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