ほ乳類性決定遺伝子SryのH3K9メチル化readerの同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02419
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Sryエピゲノム

研究実績の概要

ヒストン修飾は、修飾付加酵素（writer）、除去酵素（eraser）、そしてシグナル伝達の実行部隊としである修飾読み取り分子（reader）の三者の協調的作用によってエピゲノム制御に貢献している。ほ乳類性決定遺伝子であるSryの発現は、発現する細胞種・発現のタイミング・発現の量が最も厳密に制御されている遺伝子の一つである。申請者は2013年に、H3K9メチル化eraserであるJmjd1aがSry活性化に寄与することを示した。加えて最近、H3K9メチル化writerであるGLP/G9a複合体がeraserと拮抗して作用することで、Sry発現のチューニングに貢献していることを明らかにした。本研究では、残された課題である、Sry制御の実行部隊で
あるH3K9メチル化readerを同定することを目標とする。この研究によって、Sry発現制御のエピジェネティックな分子機構を包括的に理解することが可能になる。H3K9メチル化reader候補分子は、クロモドメインタンパク質であるCdylファミリー（Cdyl、Cdyl2）とHP1ファミリー（HP1α、HP1β、HP1γ）の五つを挙げた。マウス受精卵を用いてCRISPR/Cas9によるゲノム編集を行い、これまでにこれら５つの分子の欠損マウスを樹立した。2020年度は、HP1α欠損の表現系を詳細に解析した。HP1α欠損では性転換の表現型は見いだせなかった。さらに、HP1αとJmjd1aの二重欠損の表現型を解析したが、Jmjd1a単独欠損の際のXY個体の性転換の表現型と変わりがなかった。その一方で、CdylとJmjd1aの二重欠損は、Jmjd1a単独欠損の際のXY個体の性転換頻度を亢進させた。このことは、XYマウスのオス化には、特定のクロモドメインタンパク質が関与していることを示した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland University(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Queensland University
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 ページ: 99 111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスの性決定遺伝子Sryにおける「隠れエキソン」の発見と、それがコードする真の性決定因子SRY-Tの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 571 574
• [雑誌論文] Caspase-8, receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and RIPK3 regulate retinoic acid-induced cell differentiation and necroptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masataka Someda, Shunsuke Kuroki, Hitoshi Miyachi, Makoto Tachibana, Shin Yonehara
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 27 ページ: 1539 1553
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0434-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G9a is involved in the regulation of critical bone formation through activation of Runx2 function during development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Ideno, Kazuhisa Nakashima, Koichiro Komatsu, Ryoko Araki, Masumi Abe, Yoshinori Arai, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Tachibana, Akira Nifuji
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: e115332
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115332 e115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9 demethylases JMJD1A and JMJD1B control prospermatogonia to spermatogonia transition in mouse germline (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki, Ryo Maeda, Masashi Yano, Satsuki Kitano, Hitoshi Miyachi, Mikiko Fukuda, Yoichi Shinkai, Makoto Tachinana
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 ページ: 424 438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 ページ: 695 705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mouse Sry locus harbors a cryptic exon that is essential for male sex determination (2020)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Shunske Kuroki, Ryo Maeda, Naoki Okashita, Peter Koopman, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: Science 巻: 370 ページ: 121 124
  • DOI: 10.1126/science.abb6430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 真のオス化因子をコードするマウスSryの”隠れ”エキソンの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスSry遺伝子座には、これまで未同定でかつオス化に必須な役割を有する第2エキソンが存在する (2020)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠、宮脇 慎吾、黒木 俊介、前田 亮、岡下 修己、Peter Koopman
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tachibana/