シナプス形態・回路動態の異常を示す記憶障害の分子基盤

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02536
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 研究員 (20263262)
• 研究分担者: 田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 結節性硬化症 / 記憶痕跡細胞

研究実績の概要

これまでの研究により、野生型マウスの海馬歯状回において、記憶と想起の両方に関与するニューロン（記憶痕跡細胞）を同定してきた。そして、野生型マウスの記憶想起時には、記憶痕跡細胞が有意に増加したが、TSCマウスではその増加は認められなかった。しかし、Rheb阻害薬をTSCマウスに投与すると、TSCマウスの記憶障害が改善し、痕跡細胞も増加するようになった。また、Rheb阻害薬投与により、TSCマウスの樹状突起スパイン形態が変化し、野生型に近づくことも見出した。さらに、野生型マウスの記憶痕跡細胞をチャネルロドプシン（ChR2)でラベルし、光を当てることによって異環境でもすくみ反応（フリーズ）が生じることを確認した。
そこで、最終年度はTSCマウスを用いて同様の実験を行い、異環境でフリーズが生じるか、もし起きなければ、Rheb阻害薬を事前に経口投与し、すくみ反応が生じるかどうかを検討した。TSCマウスの記憶痕跡細胞にChR2を発現させ、光照射によって異環境ですくみ反応が増加するかどうかを試したが、野生型マウスと異なり、すくみ反応に有意な変化はなかった。そこで、TSCマウスへRheb阻害薬を事前に経口投与し、同様の実験を行ったたところ、異環境で光照射によるTSCマウスのフリーズが増加することが確認できた。以上の結果から、TSCマウスでは、記憶痕跡細胞とその入出力細胞間の情報伝達が障害されており、Rheb阻害薬投与によりその障害が改善し、記憶が回復すると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Johns Hopkins University
• [雑誌論文] Spine morphogenesis and synapse formation in tubular sclerosis complex models (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada Tadayuki, Yamagata Kanato
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.1019343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A farnesyltransferase inhibitor restores cognitive deficits in Tsc2+/- mice through inhibition of Rheb1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Sugiura1, Tadayuki Shimada1, Keiko Moriya-Ito, Jun-Ichi Goto, Hiroki Fujiwara, Rie Ishii, Hiroshi Shitara, Choji Taya, Satoshi Fujii, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino, Paul F. Worley and Kanato Yamagata
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 42 ページ: 2598-2612
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0449-21.2022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Inactivation Increases Neuronal Network Activity by Enhancing Ca2+ Influx via L-Type Ca2+ Channels. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Hisatsune, Tadayuki Shimada, Akitoshi Miyamoto, Amy Lee and Kanato Yamagata.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience. 巻: 41 ページ: 8134-8149
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1930-20.2021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] てんかんの難治化因子neuritin (2021)
  • 著者名/発表者名: 島田 忠之、山形 要人
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 42 ページ: 1588-1590
• [学会発表] Reactive astrocyte-mediated mechanisms of memory disorder in tubular sclerosis complex model mouse (2022)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Shimada, Hiroko Sugiura, and Kanato Yamagata
  • 学会等名: Neuro2022
  • 国際学会
• [学会発表] Reactive astrocyte-mediated memory disorder in tubular sclerosis complex model (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Shimada, Hiroko Sugiura, and Kanato Yamagata
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [備考] 東京都医学総合研究所こどもの脳プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/project/detail/development.html